Tromboliza przed EVT w udarze miażdżycowym – analiza bezpieczeństwa

Czy tromboliza przed trombektomią jest bezpieczna w udarze miażdżycowym?

Trombektomia mechaniczna (EVT) stała się standardem w leczeniu ostrego niedokrwiennego udaru mózgu z zamknięciem dużego naczynia (LVO). Około 15% zabiegów EVT w Japonii wykonuje się z powodu udaru związanego z miażdżycą tętnic wewnątrzczaszkowych (AT-LVO). Mimo rosnącego doświadczenia w tej dziedzinie pozostaje nierozstrzygnięte, czy pacjenci z AT-LVO odnoszą korzyść z dożylnej trombolizy (IVT) alteplazą przed EVT, czy też lepiej ją pominąć.

Dotychczasowe randomizowane badania kliniczne porównujące samą EVT z terapią łączoną (IVT + EVT) przyniosły niejednoznaczne wyniki – część wykazała brak istotnych różnic, inne nie potwierdziły równoważności tych strategii. Co istotne, żadne z tych badań nie stratyfikowało pacjentów według mechanizmu udaru, takiego jak zatorowość sercowa czy miażdżyca dużych tętnic. Obecna analiza rejestru RESCUE AT-LVO jest pierwszym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo IVT przed EVT specyficznie u pacjentów z AT-LVO, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmu zamknięcia naczynia.

Jak zidentyfikowano pacjentów z miażdżycowym zamknięciem naczyń?

Badanie stanowi subanalizę rejestru RESCUE AT-LVO, wieloośrodkowego rejestru obejmującego 51 szpitali w Japonii. Pacjenci włączeni między styczniem 2017 a grudniem 2019 roku mieli ostre zamknięcie naczyń wewnątrzczaszkowych wywołane miażdżycą tętnic wewnątrzczaszkowych lub pozaczaszkowych. AT-LVO identyfikowano na podstawie obrazowania angiograficznego podczas EVT – kryteria obejmowały ≥50% zwężenia resztkowego na końcowej angiografii lub <50% zwężenia w połączeniu ze stożkowatym zamknięciem lub zaburzeniami przepływu.

Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od mechanizmu zamknięcia: (1) grupa wewnątrzczaszkowa – in situ zamknięcie tętnicy wewnątrzczaszkowej (n=336), oraz (2) grupa tandem – zatorowe zamknięcie wewnątrzczaszkowe pochodzące z zamknięcia lub zwężenia tętnicy szyjnej (n=233). W każdej grupie pacjentów dalej dzielono według tego, czy otrzymali IVT przed EVT.

Głównym punktem końcowym był odsetek korzystnych wyników funkcjonalnych w 90 dni po EVT, definiowany jako wynik 0–2 w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS). Punkty bezpieczeństwa obejmowały występowanie jakiegokolwiek krwawienia śródczaszkowego (ICH), objawowego ICH oraz śmiertelności w ciągu 90 dni.

Czy IVT poprawia wyniki u pacjentów z in situ zamknięciem tętnicy?

W grupie wewnątrzczaszkowej 99 pacjentów (29,5%) otrzymało IVT, a 237 nie. Odsetek korzystnych wyników funkcjonalnych (mRS 0–2) w 90 dni nie różnił się istotnie między grupami: 51,1% (IVT) vs 47,6% (bez IVT), skorygowany OR 1,18 (95% CI: 0,66–2,09), p=0,57. Również wskaźniki skutecznej reperfuzji (mTICI ≥2b) i doskonałej reperfuzji (mTICI 2c/3) były porównywalne.

Natomiast w zakresie bezpieczeństwa wyniki były niepokojące. Pacjenci otrzymujący IVT mieli prawie trzykrotnie wyższe ryzyko jakiegokolwiek ICH (10,1% vs 3,8%, aOR 2,98, 95% CI: 1,01–9,26, p=0,049). Objawowe ICH wystąpiło u 4,0% pacjentów w grupie IVT w porównaniu do zaledwie 0,4% w grupie bez IVT (crude OR 9,94, 95% CI: 1,01–90,06, p=0,01). Co więcej, śmiertelność w 90 dni była ponad czterokrotnie wyższa w grupie IVT: 6,4% vs 1,3% (aOR 4,66, 95% CI: 1,02–26,73, p=0,047).

Jaki wpływ ma IVT w przypadkach tandem occlusion?

W grupie tandem 88 pacjentów (37,8%) otrzymało IVT, a 145 nie. Podobnie jak w grupie wewnątrzczaszkowej, odsetek korzystnych wyników funkcjonalnych nie różnił się istotnie: 41,7% (IVT) vs 39,7% (bez IVT), aOR 1,15 (95% CI: 0,59–2,25), p=0,68. Nie zaobserwowano również różnic w skuteczności reperfuzji ani częstości reokluzji.

Jednak w przeciwieństwie do grupy wewnątrzczaszkowej, w grupie tandem IVT nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem ICH (12,5% vs 11,0%, aOR 1,14, 95% CI: 0,47–2,70, p=0,77), objawowego ICH (6,8% vs 5,5%, aOR 1,32, 95% CI: 0,40–4,28, p=0,64), ani śmiertelności (3,5% vs 4,4%, aOR 0,66, 95% CI: 0,12–3,08, p=0,60). Wyniki te sugerują, że profil bezpieczeństwa IVT różni się w zależności od mechanizmu zamknięcia naczynia.

Dlaczego IVT zwiększa ryzyko powikłań w in situ zamknięciu?

Autorzy badania wskazują kilka potencjalnych mechanizmów wyjaśniających podwyższone ryzyko krwawień i zgonów w grupie wewnątrzczaszkowej otrzymującej IVT. Po pierwsze, zamknięcia spowodowane miażdżycą wewnątrzczaszkową wymagają znacznie dłuższych zabiegów EVT i częściej wiążą się z koniecznością terapii ratunkowej, takiej jak angioplastyka balonowa (PTA) czy implantacja stentu. Wynika to z wysokiej częstości reoklusji w takich przypadkach.

W AT-LVO zamknięcie tętnic jest głównie wynikiem in situ okluzji po pęknięciu niestabilnej blaszki miażdżycowej. Stosowanie narzędzi EVT, zwłaszcza stent retrieverów, może dodatkowo uszkadzać zaognioną blaszkę, prowadząc do wzmożonej aktywacji płytek i zwiększonego ryzyka reoklusji oraz rozwarstwienia tętnicy. Powtarzające się reoklusje mogą wymagać bardziej złożonych interwencji, takich jak PTA i implantacja stentu, co samo w sobie wiąże się z dwu- do trzykrotnie wyższym ryzykiem powikłań śródoperacyjnych, w tym ICH.

Kolejnym czynnikiem może być częste jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych. W grupie wewnątrzczaszkowej pacjenci poddawani PTA lub implantacji stentu częściej otrzymywali dodatkową terapię przeciwpłytkową. Teoretycznie kombinacja IVT (która rozpuszcza skrzepliny) i leków przeciwpłytkowych (które hamują agregację płytek) może dodatkowo zwiększać ryzyko ICH, szczególnie w tętnicach wewnątrzczaszkowych, które nie posiadają wewnętrznej blaszki elastycznej.

Dlaczego IVT nie wpływa na wyniki w grupie tandem?

W grupie tandem IVT nie była związana ani z poprawą wyników klinicznych, ani ze zwiększonym ryzykiem powikłań. Wyniki te są spójne z wcześniejszymi badaniami, które sugerowały, że IVT nie poprawia wyników klinicznych w przypadkach tandem occlusion. Brak skuteczności IVT może wynikać z faktu, że wiele zmian tandem jest spowodowanych miażdżycą tętnicy szyjnej ze znacznym obciążeniem skrzeplinowym, co wiąże się z gorszym wskaźnikiem rekanalizacji po IVT.

Dodatkowo zwężenie lub zamknięcie wewnętrznej tętnicy szyjnej może prowadzić do zmniejszonej perfuzji i upośledzenia dostarczania alteplazy do skrzepliny w krążeniu przednim. To może wyjaśniać, dlaczego IVT nie wpłynęła na korzystne ani bezpieczne wyniki w grupie tandem. Mechanizm ten różni się od in situ zamknięcia wewnątrzczaszkowego, gdzie bezpośrednie uszkodzenie blaszki i konieczność bardziej agresywnych interwencji mogą zwiększać ryzyko krwawień.

Jakie są ograniczenia tej analizy?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników. Po pierwsze, brak standaryzowanego protokołu EVT – nie określono rozmiaru balonów, stent retrieverów ani terapii przeciwpłytkowej w okresie okołooperacyjnym, co prowadziło do zmienności decyzji opartych na osądzie poszczególnych lekarzy.

Po drugie, jest to subanaliza obserwacyjnego, nierandomizowanego rejestru, co ogranicza siłę dowodów dotyczących wpływu IVT na AT-LVO. Jak zauważają autorzy pierwotnego badania rejestrowego, wielkość próby mogła być niewystarczająca do oceny rzadkich zdarzeń, takich jak powikłania krwotoczne i śmiertelność – co widać w szerokich przedziałach ufności dla niektórych wyników.

Po trzecie, dawka alteplazy stosowana w Japonii wynosi 0,6 mg/kg, co jest niższe niż standardowa dawka 0,9 mg/kg w krajach zachodnich. Wcześniejsze doniesienia wskazują, że wyższe dawki alteplazy mogą zwiększać ryzyko ICH, co mogłoby jeszcze bardziej wzmocnić obserwowane w tym badaniu podwyższone ryzyko ICH po IVT w grupie wewnątrzczaszkowej.

Wreszcie tenekteplaza, która w ostatnich latach zyskuje na popularności, nie jest jeszcze powszechnie stosowana w Japonii. Zintegrowana analiza porównująca tenekteplazę i alteplazę w przypadkach tandem occlusion wykazała, że tenekteplaza była związana z korzystniejszymi wynikami funkcjonalnymi, niższą śmiertelnością i lepszą rekanalizacją. Gdyby alteplazę zastąpiono tenekteplazą, wyniki tego badania mogłyby być inne.

Czy warto pomijać trombolizę w udarze miażdżycowym?

Subanaliza największego rejestru dla AT-LVO z EVT dostarcza istotnych wskazówek dotyczących strategii leczenia pacjentów z miażdżycowym zamknięciem dużych naczyń mózgowych. Wyniki jednoznacznie sugerują, że u pacjentów z in situ zamknięciem tętnicy wewnątrzczaszkowej IVT przed EVT nie poprawia wyników funkcjonalnych, jednocześnie istotnie zwiększając ryzyko krwawienia śródczaszkowego i śmiertelności. W praktyce klinicznej oznacza to, że w przypadkach podejrzenia miażdżycowego zamknięcia tętnicy mózgowej bezpieczniejsze może być pominięcie IVT i bezpośrednie przejście do EVT. Taka strategia jest szczególnie uzasadniona u pacjentów z czynnikami ryzyka miażdżycy, takimi jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca czy hiperlipidemia, oraz w przypadkach, gdy obrazowanie sugeruje in situ zamknięcie z widocznym zwężeniem resztkowym. Natomiast w przypadkach tandem occlusion, gdzie zamknięcie wewnątrzczaszkowe jest konsekwencją zatorowości z tętnicy szyjnej, IVT nie przynosi ani korzyści, ani istotnego zwiększenia ryzyka, więc decyzja o jej zastosowaniu może być podejmowana indywidualnie.