TNK bezpieczna jak rt-PA u pacjentów z udarem na DOAC

Czy TNK to bezpieczna alternatywa dla rt-PA?

Tenekteplaza wykazuje podobny profil bezpieczeństwa do alteplazy w leczeniu udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących doustne antykoagulanty. W retrospektywnym badaniu obejmującym 82 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym (AIS) przyjmujących doustne antykoagulanty (DOAC) w ciągu 48 godzin przed wystąpieniem udaru, porównano skuteczność i bezpieczeństwo tenekteplazy (TNK) z alteplazą (rt-PA). Badanie przeprowadzono w Szpitalu Uniwersyteckim w Erlangen w okresie od marca 2023 do czerwca 2025 roku.

Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: 42 osoby otrzymały TNK, a 40 osób rt-PA. Mediana wieku wynosiła 83 lata w grupie TNK i 82 lata w grupie rt-PA, z przewagą kobiet (56,1%) w całej kohorcie. Warto zauważyć, że w grupie TNK występowała wyższa częstość niewydolności serca (28,6% vs 5,0%, p=0,007) i cukrzycy typu II (45,2% vs 22,5%, p=0,04) w porównaniu z grupą rt-PA. Ponadto, mediana poziomów DOAC była znacząco wyższa w grupie TNK (49 ng/ml vs 24 ng/ml, p=0,04).

Najczęściej stosowanym DOAC był apiksaban (63,4% pacjentów), następnie edoksaban (24,4%), riwaroksaban (9,8%) i dabigatran (2,4%). Obie grupy wykazywały podobną wyjściową ciężkość udaru z medianą NIHSS wynoszącą 9 punktów. Duża niedrożność naczyń wystąpiła u 35,7% pacjentów leczonych TNK i 50,0% pacjentów leczonych rt-PA (p=0,26), a 31,7% pacjentów z obu grup przeszło dodatkowo trombektomię wewnątrznaczyniową (EVT).

Zgodnie z lokalnym protokołem postępowania w udarze, do marca 2024 roku standardowym środkiem trombolitycznym był rt-PA, a od kwietnia 2024 roku wprowadzono TNK do rutynowej praktyki. Dożylna tromboliza była przeprowadzana zgodnie z aktualnymi wytycznymi, stosując rt-PA w dawce 0,9 mg/kg (maksymalnie 90 mg) lub TNK w dawce 0,25 mg/kg (maksymalnie 25 mg). Decyzje terapeutyczne opierały się na obrazowaniu tomografii komputerowej bez kontrastu lub wielomodalnej. Według standardowej procedury operacyjnej, IVT zalecano, gdy specyficzne dla danego leku stężenie DOAC w osoczu wynosiło ≤ 100 ng/ml; przy wyższych poziomach decyzje o leczeniu były indywidualizowane w oparciu o ocenę kliniczną i wyniki obrazowania.

Czy wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo terapii?

Kluczowym wynikiem badania było podobne bezpieczeństwo obu leków trombolitycznych. Symptomatyczny krwotok śródczaszkowy (sICH) według kryteriów SITS-MOST wystąpił u jednego pacjenta z każdej grupy (TNK 2,4% vs rt-PA 2,5%, p=1). Jakikolwiek krwotok śródczaszkowy zaobserwowano u 9,5% pacjentów leczonych TNK i 5,0% pacjentów leczonych rt-PA (p=0,68). Co istotne, nie wykazano związku między wyższymi stężeniami DOAC w osoczu a zwiększonym ryzykiem krwawienia, nawet przy stężeniach >100 ng/ml. Podobnie, nie zaobserwowano zależności między dodatkowo przeprowadzoną EVT a powikłaniami krwotocznymi, ani między wydłużonym oknem czasowym a zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Wczesną poprawę neurologiczną (zmniejszenie NIHSS o ≥4 punkty w ciągu 72 godzin lub NIHSS=0) zaobserwowano u 40,5% pacjentów leczonych TNK i 47,5% pacjentów leczonych rt-PA (p=0,66). Poprawa neurologiczna była bardziej prawdopodobna w przypadku okna czasowego ≤4,5 godziny i niskiego poziomu DOAC, niezależnie od rodzaju leczenia rekanalizacyjnego. Przy wypisie mediana wyniku w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) wynosiła 3 dla obu grup. Doskonały wynik funkcjonalny (mRS 0-1 lub powrót do stanu sprzed udaru) osiągnęło 61,9% pacjentów leczonych TNK i 52,5% pacjentów leczonych rt-PA (p=0,5). Śmiertelność wewnątrzszpitalna była porównywalna (TNK 14,3% vs rt-PA 12,5%, p=1).

Jakie są praktyczne implikacje badań dla codziennej opieki?

Warto podkreślić, że w celu rozwiązania problemu nierównowagi w charakterystyce wyjściowej przeprowadzono analizę z dopasowaniem według wskaźnika skłonności (propensity score matching) uwzględniającą wiek, niewydolność serca, cukrzycę i poziom DOAC. Wyniki tej analizy (TNK n=30; rt-PA n=30) były zgodne z analizami podstawowymi, potwierdzając porównywalny profil bezpieczeństwa obu leków trombolitycznych.

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, ponieważ sugerują, że TNK może być bezpieczną alternatywą dla rt-PA u pacjentów z AIS przyjmujących DOAC. Jest to szczególnie ważne w kontekście rosnącej liczby przepisywanych DOAC oraz faktu, że antykoagulacja jest często uważana za bezwzględne przeciwwskazanie do IVT. Badanie wykazało, że nawet przy wyższych poziomach DOAC, terapia TNK nie wiązała się z istotnie zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych.

Co mówią porównania i perspektywy na przyszłość?

W porównaniu z istniejącymi danymi dotyczącymi IVT u pacjentów leczonych DOAC, które opierają się głównie na rt-PA i raportują częstość sICH między 1 a 4%, nasza kohorta wykazała podobne ryzyko sICH pomimo wyższego wieku, obciążenia chorobami współistniejącymi i niepełnosprawności przedchorobowej, co wskazuje na uspokajający profil bezpieczeństwa również dla TNK.

Należy jednak zauważyć ograniczenia badania, w tym jego retrospektywny charakter, małą liczebność próby ograniczającą moc statystyczną (szczególnie w przypadku rzadkich zdarzeń jak sICH) oraz brak długoterminowej obserwacji funkcjonalnej. Pomimo standardowych lokalnych protokołów nie można wykluczyć pozostałego błędu selekcji, ponieważ decyzje dotyczące IVT pozostawały w gestii lekarzy prowadzących po zmianie z rt-PA na TNK. Przy obserwowanej częstości zdarzeń wynoszącej ~2,5% tylko duże bezwzględne różnice (~20 punktów procentowych) byłyby statystycznie wykrywalne. W związku z tym analizy mają charakter eksploracyjny, a wyniki nieistotne statystycznie należy interpretować jako ograniczoną precyzję, a nie dowód równoważności.

Autorzy badania podkreślają, że obserwacje te wspierają pragmatyczne wykorzystanie oceny poziomów DOAC w celu identyfikacji kwalifikujących się pacjentów, zwłaszcza biorąc pod uwagę częste nieprzestrzeganie zaleceń i stosowanie subterapeutycznych dawek w tej populacji. Badanie wnosi unikalne dowody z praktyki klinicznej sugerujące brak nadmiernego ryzyka krwotocznego przy stosowaniu TNK u pacjentów z AIS leczonych DOAC.

Trwające wieloośrodkowe badania kliniczne (PASSION [EUCT 2025-521762-99], DO-IT [NCT06571149]) dostarczą dalszych danych na temat bezpieczeństwa TNK w tej populacji pacjentów. Na podstawie aktualnych wyników, autorzy rekomendują wdrożenie specyficznych standardowych procedur operacyjnych dla IVT u pacjentów przyjmujących DOAC, co może przyczynić się do poprawy opieki nad pacjentami z udarem niedokrwiennym.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Erlangen, obejmujące 82 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym przyjmujących doustne antykoagulanty, wykazało porównywalny profil bezpieczeństwa tenekteplazy i alteplazy w terapii trombolitycznej. W grupie 42 pacjentów leczonych TNK oraz 40 otrzymujących rt-PA, symptomatyczny krwotok śródczaszkowy wystąpił u zaledwie jednego pacjenta w każdej grupie (2,4% vs 2,5%). Co istotne, wyższe stężenia DOAC w osoczu, które w grupie TNK wynosiły średnio 49 ng/ml w porównaniu do 24 ng/ml w grupie rt-PA, nie wiązały się ze zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych, nawet przy poziomach przekraczających 100 ng/ml. Obie grupy wykazały podobną skuteczność terapeutyczną – wczesną poprawę neurologiczną osiągnęło 40,5% pacjentów leczonych TNK i 47,5% otrzymujących rt-PA, a doskonały wynik funkcjonalny przy wypisie uzyskało odpowiednio 61,9% i 52,5% chorych. Śmiertelność wewnątrzszpitalna również była porównywalna (TNK 14,3% vs rt-PA 12,5%). Wyniki te są szczególnie istotne w kontekście rosnącej liczby przepisywanych doustnych antykoagulantów i często błędnego traktowania antykoagulacji jako bezwzględnego przeciwwskazania do trombolizy dożylnej. Badanie sugeruje, że TNK może stanowić bezpieczną alternatywę dla rt-PA u pacjentów z udarem niedokrwiennym przyjmujących DOAC, nawet przy wyższych poziomach antykoagulantów w osoczu. Trwające wieloośrodkowe badania kliniczne PASSION i DO-IT dostarczą dalszych danych potwierdzających te obserwacje z praktyki klinicznej.