Tirofiban po trombolizie w BAD – bezpieczna terapia ratunkowa END

Czy tromboliza wystarcza w leczeniu choroby małych tętnic przeszywających?

Choroba małych tętnic przeszywających (BAD, branch atheromatous disease) to szczególny typ ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, charakteryzujący się zawałem w torebce wewnętrznej lub moście spowodowanym niedrożnością lub zwężeniem ujścia tętnicy przeszywającej. Mimo zastosowania dożylnej trombolizy alteplazą w odpowiednim oknie czasowym, aż 38,34% pacjentów z BAD doświadcza wczesnego pogorszenia neurologicznego (END) – zjawiska, które pozostaje główną przyczyną złych wyników leczenia udaru.

Patogeneza BAD wiąże się głównie z miażdżycą, obejmującą niedrożność naczyń spowodowaną blaszką miażdżycową zamykającą ujście tętnicy przeszywającej lub rozciągającą się w jej kierunku. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że alteplaza może czasowo poprawiać objawy kliniczne u pacjentów z BAD, jednak u 57,1% chorych dochodzi do END mimo leczenia. To istotny problem kliniczny, który wymaga nowych strategii terapeutycznych.

Badanie ARTIS wykazało, że wczesne podanie kwasu acetylosalicylowego (300 mg) krótko po alteplaze nie poprawia wyników w 3. miesiącu i zwiększa ryzyko objawowego krwawienia śródczaszkowego (sICH). Z kolei tirofiban – antagonista receptorów GP IIb/IIIa – w kilku doniesieniach nie zwiększał ryzyka sICH, ICH ani śmiertelności u pacjentów z END w ciągu pierwszych 24 godzin po IVT, jednocześnie kojarząc się z poprawą neurologiczną po 3 miesiącach. Czy zatem tirofiban może stanowić bezpieczną i skuteczną terapię ratunkową w tej trudnej grupie pacjentów?

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono do analizy?

Autorzy przeprowadzili retrospektywną analizę obserwacyjną obejmującą pacjentów z BAD, którzy otrzymali dożylną alteplazę w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru w dwóch ośrodkach w Chinach (Chengdu Second People’s Hospital i Zhengzhou People’s Hospital) w okresie od stycznia 2019 do stycznia 2022 roku. Dwóch doświadczonych neurologów jednocześnie przesiewało dane kliniczne i obrazowe wszystkich pacjentów.

Kryteria diagnostyczne BAD oparto na aktualnym chińskim konsensusie ekspertów oraz kryteriach Adachiego i Takagiego z 2006 roku. Dla obszaru tętnic soczewkowopręgowych (LSA) wymagano spełnienia kryteriów ostrego udaru niedokrwiennego, obecności ognisk zawałowych w DWI obejmujących trzy lub więcej poziomów w odpowiednim obszarze unaczynienia oraz lokalizacji zmian w skorupie, bocznej części gałki bladej, głowie i trzonie jądra ogoniastego, przednim ramieniu torebki wewnętrznej, górnej części torebki wewnętrznej i koronie promienistej wokół komór. Dla tętnic przyśrodkowych mostu (PPA) wymagano obecności zawału połączonego z brzuszną powierzchnią mostu, zlokalizowanego blisko linii środkowej, po jednej stronie, nieprzekraczającego linii środkowej.

Wykluczono pacjentów ze zwężeniem dużych naczyń ≥50%, z niestabilnymi blaszkami miażdżycowymi mogącymi powodować zatorowość tętniczą, z zawałami korowymi, strefowymi lub licznymi zawałami mózgu w DWI, oraz z zawałami spowodowanymi innymi przyczynami (zapalenie naczyń, zatorowość sercowa, zaburzenia krzepnięcia). Kryterium END zdefiniowano jako wzrost punktacji w skali NIHSS o ≥2 punkty (≥1 punkt w funkcji ruchowej) w ciągu 48-72 godzin od udaru.

W badaniu zastosowano kompleksową diagnostykę obrazową, w tym DWI, sekwencje FLAIR, T2*-ważone gradientowe sekwencje echa, 3D czasową relaksacyjną angiografię rezonansu magnetycznego, ultrasonografię dopplerowską przezczaszkową (TCD) do oceny przepływu wewnątrzczaszkowego i formowania mikrozatorów, USG tętnic szyjnych oraz echokardiografię przezklatkową. Wszystkich pacjentów z BAD poddano ponownej ocenie CT głowy po wystąpieniu END w celu wykluczenia krwawienia.

Jakie były charakterystyki pacjentów i częstość END?

Spośród 193 pacjentów z BAD (143 w obszarze LSA, 50 w obszarze PPA), którzy otrzymali dożylną trombolizę, 74 (38,34%) doświadczyło pogorszenia neurologicznego (END) w ciągu 48 godzin po terapii (po wykluczeniu krwawienia w CT głowy). Średni wiek pacjentów wynosił 62,03 ± 12,27 lat, 65,80% stanowili mężczyźni. Mediana punktacji NIHSS przy przyjęciu wynosiła 4 (1, 5), a mediana mRS – 3 (2, 4).

Wśród 74 pacjentów z END, 34 otrzymało tirofiban w ciągu 12 godzin od wykluczenia krwawienia w badaniu kontrolnym CT (grupa tirofiban), natomiast 40 pacjentów nie otrzymało dodatkowego leczenia tirofiban i zastosowano u nich jedynie doustną terapię przeciwpłytkową po wykluczeniu krwawienia 24 godziny po trombolizie (grupa kontrolna). Tirofiban podawano dożylnie w dawce nasycającej 0,4 μg/kg·min przez 30 minut (całkowita dawka nie przekraczała 1 mg), następnie kontynuowano dożylnie w dawce 0,1 μg/kg·min przez 48 godzin, po czym rozpoczynano jednoczesną doustną terapię przeciwpłytkową.

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupą tirofiban a grupą kontrolną pod względem płci, wieku, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, hiperlipidemii, palenia tytoniu i spożywania alkoholu (p>0,05). Również ciśnienie skurczowe i rozkurczowe przy przyjęciu, po r-TPA i w momencie wystąpienia END nie różniły się istotnie między grupami (p>0,05). Nie obserwowano istotnych różnic w punktacji NIHSS i mRS między grupami przy przyjęciu, po trombolizie i w momencie wystąpienia END (p>0,05).

Czy tirofiban zwiększa ryzyko krwawień i powikłań?

Kluczowym pytaniem dotyczącym zastosowania tirofiban w ciągu 24 godzin po dożylnej trombolizie jest bezpieczeństwo – szczególnie ryzyko krwawienia śródczaszkowego. Wyniki badania przynoszą uspokajające wnioski: żaden pacjent w żadnej grupie nie przedstawił objawowego krwawienia śródczaszkowego (sICH) ani ciężkiego krwawienia ogólnoustrojowego w 7. dniu lub przy wypisie.

Zidentyfikowano łącznie pięć przypadków krwawienia z przewodu pokarmowego: trzy w grupie bez pogorszenia po trombolizie, trzy w grupie z END bez tirofiban i dwa w grupie z tirofiban. Wszystkie przypadki były wykrywane jako dodatni wynik testu na krew utajoną w kale i ustępowały po leczeniu objawowym. Różnica nie była istotna statystycznie (p>0,05). Żaden pacjent nie zmarł przed 90-dniową obserwacją.

Te wyniki potwierdzają wcześniejsze doniesienia sugerujące, że tirofiban podawany w ciągu pierwszych 24 godzin po IVT u pacjentów z END nie zwiększa ryzyka krwawienia. W retrospektywnym badaniu obejmującym 278 pacjentów, tirofiban podawany wcześnie w END (w ciągu 24 h) istotnie poprawiał wyniki w 3. miesiącu bez zwiększania ryzyka krwawienia – sICH wystąpiło u 2/121 (1,7%) pacjentów, a dowolne ICH u 7/121 (5,8%). W obecnym badaniu nie zaobserwowano żadnego przypadku ICH, co może wynikać z mniejszych rozmiarów zmian charakterystycznych dla BAD oraz mniejszej próby badanej.

Jak tirofiban wpływa na deficyty neurologiczne i wyniki funkcjonalne?

Analiza punktacji w skali NIHSS wykazała wyraźną przewagę terapii ratunkowej tirofiban. Mediana NIHSS po 7 dniach wynosiła 4 (1, 5) u pacjentów bez pogorszenia po trombolizie, podczas gdy u pacjentów z pogorszeniem po trombolizie mediana NIHSS po 7 dniach wynosiła 5 (3, 6,15). W grupie otrzymującej tirofiban mediany NIHSS w kolejnych punktach czasowych były istotnie niższe:

Po 24 godzinach od podania tirofiban: 5 (3, 7,25) vs 7 (5, 8) w grupie kontrolnej (p=0,005). Po 48 godzinach: 5 (2,75, 7) vs 6,5 (5, 8) (p=0,006). Po 7 dniach: 3,5 (2, 6) vs 6 (3,25, 7) (p=0,005). Po skorygowaniu czynników zakłócających (płeć, NIHSS przy przyjęciu, NIHSS po r-TPA) w wieloczynnikowej analizie regresji, pacjenci otrzymujący tirofiban plus rt-PA nadal mieli niższe punktacje NIHSS w 24 h (p<0,001), 48 h (p<0,001) i 7 dni (p<0,001).

Jeszcze bardziej przekonujące są wyniki w skali mRS, która ocenia stopień niepełnosprawności funkcjonalnej. Mediana mRS po 90 dniach wynosiła 1 (0, 2) w grupie tirofiban vs 3 (2, 4) w grupie kontrolnej – różnica była istotna statystycznie (p<0,001). Spośród 34 pacjentów z pogorszeniem po trombolizie, którzy otrzymali tirofiban, 27 (79,41%) osiągnęło dobry wynik mRS (≤2) po 90 dniach, co było znacząco lepsze niż wynik 18 pacjentów (45%) nieotrzymujących tirofiban po pogorszeniu.

Dla porównania, wśród 119 pacjentów z BAD bez pogorszenia po trombolizie, 114 (95,8%) miało dobry wynik mRS (≤2) po 90 dniach. Wśród wszystkich 74 pacjentów z BAD z pogorszeniem po trombolizie, 52 (70,27%) miało dobry wynik mRS po 90 dniach. Po skorygowaniu czynników zakłócających w wieloczynnikowej analizie regresji, pacjenci otrzymujący tirofiban plus rt-PA nadal mieli lepsze wyniki funkcjonalne (p<0,001) niż ich odpowiednicy bez tirofiban.

Dlaczego tirofiban działa i co to oznacza dla praktyki?

Mechanizm działania tirofiban wyjaśnia jego skuteczność w zapobieganiu progresji END u pacjentów z BAD. Tirofiban hamuje agregację płytek krwi w ciągu 5 minut po dożylnym wstrzyknięciu i osiąga szczytowy czas działania. Stałe stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 30 minut do 1 godziny. U pacjentów z BAD związanym z miażdżycą, światło naczynia jest zwężone, a zakrzepy łatwo tworzą się po przylgnięciu płytek krwi do światła, co prowadzi do progresji choroby.

Tirofiban hamuje GP-IIb/IIIa poprzez selektywną konkurencję i działa na końcowe ogniwo agregacji płytek krwi, co może szybko bezpośrednio hamować agregację płytek. W patogenezie BAD, po zastosowaniu trombolizy, może dojść do ekspozycji śródbłonka naczyniowego, co sprzyja adhezji płytek i ponownej agregacji. Tirofiban, działając na receptory GP IIb/IIIa – końcowy wspólny szlak agregacji płytek – może skutecznie zapobiegać temu procesowi.

Implikacje praktyczne są istotne: U pacjentów z BAD, u których wystąpiło END mimo trombolizy alteplazą, rozważenie podania tirofiban w ciągu 24 godzin może znacząco poprawić wyniki neurologiczne i funkcjonalne bez zwiększania ryzyka krwawienia. Szczególnie dotyczy to pacjentów z niewielkimi zmianami naczyniowymi i wysokim ryzykiem pogorszenia neurologicznego. Korzyść jest wyraźna: 79,4% pacjentów osiąga dobry wynik funkcjonalny (mRS 0-2) w porównaniu z 45% w grupie bez tirofiban.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach obecnego badania: retrospektywny charakter analizy, stosunkowo niewielka próba (34 pacjentów w grupie tirofiban), brak potwierdzenia neuroobrazowego reokluzji lub rekanalizacji tętnicy w różnych warunkach oraz brak szczegółowej analizy stosowanych doustnych leków przeciwpłytkowych w grupie kontrolnej. „Tirofiban rescue therapy resulted in significantly lower neurological deficits and better long-term prognosis in patients with BAD after END when compared with those without tirofiban, and no signs of increased intracranial bleeding were present” – piszą autorzy badania.

Co powinien zapamiętać klinicysta o terapii ratunkowej tirofiban w BAD?

Pacjenci z chorobą małych tętnic przeszywających (BAD) mają podwyższone ryzyko wczesnego pogorszenia neurologicznego (END) nawet po trombolizie – dotyczy to 38,34% chorych, z czego 89% w ciągu pierwszych 24 godzin. Tirofiban zastosowany jako terapia ratunkowa w ciągu 24 godzin od wystąpienia END nie zwiększa ryzyka objawowego krwawienia śródczaszkowego ani śmiertelności. Przeciwnie – prowadzi do istotnie niższych deficytów neurologicznych (NIHSS po 7 dniach: mediana 3,5 vs 6; p=0,005) i lepszego rokowania długoterminowego (mRS 0-2 po 90 dniach: 79,4% vs 45%; p<0,001). Kluczowe jest szybkie rozpoznanie END, wykluczenie krwawienia w CT i wczesne wdrożenie tirofiban – lek działa w ciągu 5 minut, osiągając stałe stężenie w 30-60 minut. Wyniki wymagają potwierdzenia w prospektywnych badaniach randomizowanych, jednak obecne dane sugerują, że tirofiban może stanowić bezpieczną i skuteczną opcję terapeutyczną w tej trudnej klinicznie grupie pacjentów.