Terapia przeciwpłytkowa a skuteczność trombolizy w udarze niedokrwiennym

Czy wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa wpływa na wyniki trombolizy?

Dożylna tromboliza (IVT) z zastosowaniem alteplazy w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu o nieznanym czasie wystąpienia pozostaje przedmiotem zainteresowania klinicystów, szczególnie w kontekście pacjentów stosujących wcześniej terapię przeciwpłytkową (APT). Kwestia ta ma istotne znaczenie, gdyż około 30% pacjentów kwalifikowanych do leczenia trombolitycznego przyjmuje leki przeciwpłytkowe przed wystąpieniem udaru, co potencjalnie zwiększa ryzyko objawowego krwotoku śródczaszkowego (sICH).

Dotychczasowe dane wskazują na 1,2-krotnie wyższe ryzyko sICH u pacjentów z wcześniejszą APT poddawanych trombolizie, jednak bez istotnego wpływu na śmiertelność czy korzystne wyniki leczenia. Wcześniejsze analizy wyników badań klinicznych, w tym THAWS i WAKE-UP, dostarczyły niejednoznacznych wyników dotyczących interakcji między wcześniejszą APT a skutecznością alteplazy. Badanie THAWS sugerowało, że wcześniejsze leczenie przeciwzakrzepowe może wzmacniać efekty terapeutyczne alteplazy, podczas gdy analiza WAKE-UP nie wykazała takiej interakcji.

Jedynym randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym porównawczy efekt niskiej dawki (0,6 mg/kg) i standardowej dawki (0,9 mg/kg) alteplazy u pacjentów z lub bez wcześniejszej APT było Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study, które wykazało, że niska dawka alteplazy dawała tendencję do lepszych wyników niż dawka standardowa u pacjentów stosujących wcześniej APT.

Czy alteplaza przynosi lepsze wyniki funkcjonalne u pacjentów z APT?

W prezentowanym badaniu przeprowadzono analizę post hoc danych z badania Evaluation of Unknown Onset Stroke Thrombolysis (EOS), które obejmowało pacjentów z udarem o nieznanym czasie wystąpienia, kwalifikowanych do leczenia na podstawie zaawansowanych technik obrazowania. Celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa alteplazy u pacjentów z wcześniejszą APT. Badacze postawili hipotezę, że pacjenci z wcześniejszą APT będą mieli korzystne wyniki przy zastosowaniu trombolizy opartej na kryteriach obrazowych, pomimo zwiększonego ryzyka krwawienia związanego z APT.

Spośród 780 pacjentów włączonych do analizy, 33% (257 osób) stosowało wcześniej leki przeciwpłytkowe. Pacjenci z APT byli starsi (średnio 72 vs 66 lat) i charakteryzowali się wyższą częstością występowania nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, dyslipidemii, migotania przedsionków oraz przebytych incydentów niedokrwiennych mózgu w porównaniu do pacjentów bez APT. Z 257 pacjentów z wcześniejszą APT, 125 (49%) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej alteplazę, a 132 (51%) do grupy kontrolnej. Wszystkie wyjściowe charakterystyki pacjentów były porównywalne między obiema grupami, z wyjątkiem hipercholesterolemii.

Kluczowym wnioskiem z badania jest brak istotnej interakcji między wcześniejszą APT a efektami leczenia alteplazą, zarówno w zakresie skuteczności, jak i bezpieczeństwa terapii. W podgrupie pacjentów z wcześniejszą APT, leczenie alteplazą wiązało się z istotnie lepszymi wynikami funkcjonalnymi w porównaniu do grupy kontrolnej. Korzystny wynik (mRS 0-1) po 90 dniach osiągnęło 45% pacjentów w grupie alteplazy w porównaniu do 30% w grupie kontrolnej (skorygowany iloraz szans [aOR] 2,07; 95% CI 1,18-3,64). Podobnie, niezależność funkcjonalna (mRS 0-2) wystąpiła u 63% pacjentów leczonych alteplazą w porównaniu do 49% w grupie kontrolnej (aOR 2,18; 95% CI 1,17-4,06). Wyniki te zostały potwierdzone w analizie przesunięcia skali mRS, która wykazała istotne przesunięcie w kierunku lepszych wyników funkcjonalnych po 90 dniach, faworyzując grupę alteplazy (aOR 1,85; 95% CI 1,20-2,94).

W zakresie bezpieczeństwa, objawowy krwotok śródczaszkowy (sICH) wystąpił u 5,6% pacjentów leczonych alteplazą i 0,8% w grupie kontrolnej (aOR 7,78; 95% CI 0,94-64,37), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,057). Co istotne, nie zaobserwowano różnic w śmiertelności 90-dniowej między grupami (6,5% vs 6,1%, aOR 1,12; 95% CI 0,38-3,26). Wśród przypadków sICH, alteplaza była podawana w dawce standardowej (0,9 mg/kg) u sześciu pacjentów i w niskiej dawce (0,6 mg/kg) u jednego pacjenta. Mediana czasu od wystąpienia objawów lub ostatniego znanego dobrego stanu do leczenia wynosiła 12,2 godziny (IQR 9,0-13,8) w przypadkach sICH, co było porównywalne z grupą bez sICH (mediana 10,9 godziny, IQR 7,9-12,5). Wyniki funkcjonalne wśród pacjentów z sICH w grupie alteplazy były niekorzystne, wszyscy pacjenci wykazywali umiarkowaną do ciężkiej niepełnosprawność lub zgon (mRS 4-6) po 90 dniach, a dwóch pacjentów zmarło w ciągu 7 dni.

Czy nowoczesne techniki obrazowania zwiększają bezpieczeństwo terapii trombolitycznej?

Wyniki te sugerują, że wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa nie powinna wpływać na decyzję o zastosowaniu leczenia trombolitycznego u pacjentów z udarem o nieznanym czasie wystąpienia, kwalifikowanych na podstawie kryteriów obrazowych. Pomimo numerycznie wyższej liczby przypadków sICH w grupie z APT, korzyści w zakresie poprawy funkcjonalnej przewyższają potencjalne ryzyko krwotoczne.

Warto podkreślić, że pacjenci włączeni do analizy mieli głównie umiarkowane nasilenie udaru (mediana NIHSS wynosiła 7), a kwalifikacja do leczenia opierała się na zaawansowanych technikach obrazowania (DWI-FLAIR mismatch lub ischemic core/perfusion mismatch). Obserwowana częstość sICH w grupie z APT (5,6%) jest zgodna z danymi z wcześniejszych badań obserwacyjnych, w których wskaźnik ten wynosił 2-7%. Zastosowanie zaawansowanych technik obrazowania może być związane z poprawą bezpieczeństwa terapii reperfuzyjnej.

Badacze zwracają uwagę, że tenekteplaza może być potencjalną alternatywą dla alteplazy. Ponieważ tenekteplaza podawana do 24 godzin po udarze, przy zastosowaniu selekcji opartej na obrazowaniu do identyfikacji kwalifikujących się pacjentów, powoduje sICH tylko u około 3% pacjentów, ten lek trombolityczny mógłby być bezpieczny w kontekście oceny tzw. “zegara tkankowego”.

Jakie wnioski płyną z kompleksowej analizy?

Ograniczenia badania obejmują jego charakter post hoc, brak szczegółowych informacji na temat rodzaju i dawkowania leków przeciwpłytkowych oraz wykluczenie danych z badania ECASS-4. Badanie nie zawierało szczegółowych informacji dotyczących konkretnych leków przeciwpłytkowych, czy pacjenci przyjmowali więcej niż jeden rodzaj tych leków lub ich dawkowania. Dlatego nie można było ocenić zróżnicowanego ryzyka związanego z konkretnymi lekami przeciwpłytkowymi ani potencjalnego wpływu podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Ponadto, badanie THAWS stosowało otwarty standard opieki, a nie placebo jako grupę kontrolną, co mogło wprowadzić potencjalną modyfikację efektów leczenia. Mimo to, badacze przeprowadzili analizę wrażliwości i zaobserwowali spójność wyników.

Siłą prezentowanego badania była analiza dobrze zorganizowanej, zbiorczej bazy danych indywidualnych pacjentów z wielu badań RCT. Podejście to umożliwiło dokładniejszą ocenę wyników IVT u pacjentów z APT. Ponadto, włączenie zróżnicowanej populacji z różnych regionów geograficznych, zwłaszcza Europy, Australii i Japonii, pozwoliło na szersze zastosowanie w różnych grupach demograficznych.

Podsumowując, dożylna tromboliza alteplazą kierowana kryteriami obrazowymi jest skuteczna u pacjentów z udarem o nieznanym czasie wystąpienia, niezależnie od wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej. Leczenie alteplazą przynosi korzyści pacjentom z wcześniejszą APT, a pomimo potencjalnie wyższego ryzyka sICH, różnica ta nie jest istotna statystycznie, co sugeruje akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka. Wyniki badania wskazują, że dożylna tromboliza kierowana zaawansowaną diagnostyką neuroobrazową może być rozważana w przypadku udaru o nieznanym czasie wystąpienia, niezależnie od wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej.

Podsumowanie

Analiza danych z badania EOS wykazała, że wcześniejsza terapia przeciwpłytkowa (APT) nie wpływa negatywnie na skuteczność leczenia trombolitycznego alteplazą u pacjentów z udarem niedokrwiennym o nieznanym czasie wystąpienia. W grupie pacjentów stosujących wcześniej leki przeciwpłytkowe (33% badanych) zaobserwowano istotnie lepsze wyniki funkcjonalne po zastosowaniu alteplazy w porównaniu do grupy kontrolnej. Korzystny wynik po 90 dniach osiągnęło 45% pacjentów w grupie alteplazy wobec 30% w grupie kontrolnej. Mimo numerycznie wyższej częstości objawowych krwotoków śródczaszkowych w grupie leczonej alteplazą (5,6% vs 0,8%), różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej, a śmiertelność 90-dniowa była porównywalna w obu grupach. Kwalifikacja pacjentów w oparciu o zaawansowane techniki obrazowania zwiększa bezpieczeństwo terapii reperfuzyjnej, a stosunek korzyści do ryzyka pozostaje korzystny dla pacjentów z wcześniejszą APT.