Tenekteplaza vs alteplaza w leczeniu udaru – przełomowe badanie kliniczne

Czy leki trombolityczne rewolucjonizują leczenie udaru?

Tenekteplaza jako alternatywa dla alteplazy w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu wykazuje porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo w rzeczywistej praktyce klinicznej, zgodnie z wynikami nowego badania obserwacyjnego. Udar mózgu, będący trzecią co do częstości przyczyną zgonów i niepełnosprawności na świecie, wymaga szybkiego i skutecznego leczenia trombolitycznego, a wybór odpowiedniego leku może mieć istotny wpływ na wyniki kliniczne.

Tenekteplaza posiada kilka istotnych przewag biologicznych nad alteplazą. Charakteryzuje się większą specyficznością wobec fibryny oraz dłuższym okresem półtrwania, co umożliwia podanie leku w formie pojedynczego bolusa trwającego 5-10 sekund, w przeciwieństwie do alteplazy wymagającej bolusa z następującą po nim 60-minutową infuzją. Ta różnica w sposobie podania może mieć kluczowe znaczenie w praktyce klinicznej, zwłaszcza w sytuacjach, gdy liczy się czas. Opóźnienia lub przerwy w rozpoczęciu infuzji alteplazy po bolusie lub podczas samej infuzji mogą prowadzić do zmniejszonej skuteczności leku. Ponadto alteplaza może powodować opóźnienia w transferach międzyszpitalnych pacjentów kwalifikujących się do endowaskularnej trombektomii (EVT), ponieważ godzinna infuzja musi być często zakończona przed transportem karetką, gdy nie jest dostępny transport z zaawansowanym wsparciem życiowym. Istnieją również dowody wskazujące, że tenekteplaza wiąże się z mniejszą liczbą błędów w dawkowaniu ze względu na stosunkowo prosty sposób podania w porównaniu z alteplazą.

Jakie dowody kryją się za danymi klinicznymi?

Badanie analizowało dane z ogólnokrajowego rejestru Get With The Guidelines (GWTG)–Stroke w Stanach Zjednoczonych, który obejmuje ponad 60% przyjęć z udarem w USA. Łącznie analizowano 79 550 pacjentów (średni wiek 68,6 lat), którzy otrzymali dożylną trombolizę w ciągu 4,5 godziny od ostatniego znanego momentu, gdy pacjent był w dobrym stanie. Spośród nich 9465 (11,9%) otrzymało tenekteplazę, a 70 085 (88,1%) alteplazę. W badanej populacji było 51,5% mężczyzn i 48,5% kobiet, z różnorodnym pochodzeniem etnicznym: 3,3% Azjatów, 9,2% Latynosów, 15,9% czarnoskórych nie-Latynosów, 66,7% białych nie-Latynosów oraz 4,9% innych grup etnicznych.

Badacze porównali wyniki kliniczne w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa między obiema grupami, uwzględniając różne czynniki, w tym ciężkość udaru, choroby współistniejące oraz charakterystykę szpitali. Pacjenci otrzymujący tenekteplazę częściej byli pochodzenia azjatyckiego, latynoskiego i białego nie-latynoskiego, a rzadziej czarnoskórymi nie-Latynosami. Ponadto mieli nieco cięższe objawy neurologiczne przy przyjęciu, częściej rozpoznawano u nich zator pochodzenia sercowego i rzadziej udar o nieznanej przyczynie. Pacjenci leczeni tenekteplazą częściej mieli dużą niedrożność naczyń (LVO) (30,0% vs 25,5%) i częściej byli poddawani EVT (17,7% vs 13,8%).

Spośród 1800 analizowanych szpitali, 352 (19,6%) zostały sklasyfikowane jako ośrodki stosujące tenekteplazę, w tym 16 placówek (0,9%), które używały tenekteplazy zamiast alteplazy przez cały okres badania. Szpitale stosujące tenekteplazę częściej były kompleksowymi ośrodkami udarowymi, większymi ośrodkami akademickimi, zlokalizowanymi na zachodzie lub północnym wschodzie USA oraz w obszarach miejskich. Miały one również wyższą roczną liczbę przypadków udaru niedokrwiennego, pacjentów leczonych trombolitycznie oraz pacjentów leczonych za pomocą EVT.

Czy wyniki kliniczne spełniają oczekiwania?

Wyniki wykazały brak istotnych różnic między tenekteplazą a alteplazą w odniesieniu do głównych punktów końcowych skuteczności u wszystkich pacjentów leczonych trombolitycznie. Nie zaobserwowano różnic w niezależności funkcjonalnej (mRS 0-2) przy wypisie (skorygowany iloraz szans [AOR] 1,00; 95% CI 0,93-1,07), braku niepełnosprawności (mRS 0-1) przy wypisie (AOR 1,03; 95% CI 0,96-1,11), wypisie do domu (AOR 0,99; 95% CI 0,94-1,05), niezależnym poruszaniu się przy wypisie (AOR 0,99; 95% CI 0,91-1,06) oraz kombinacji wypisu do domu i niezależnego poruszania się przy wypisie (AOR 0,98; 95% CI 0,91-1,05). Rozkład wszystkich 7 poziomów mRS przy wypisie również nie różnił się między grupami.

Podobnie nie stwierdzono różnic w zakresie bezpieczeństwa między grupami w ogólnej kohorcie. Częstość występowania objawowego krwotoku śródczaszkowego (sICH) (AOR 0,96; 95% CI 0,83-1,11), złożonego punktu końcowego sICH lub poważnego krwotoku ogólnoustrojowego (AOR 0,95; 95% CI 0,83-1,09), śmiertelności wewnątrzszpitalnej (AOR 0,95; 95% CI 0,84-1,06) oraz złożonego punktu końcowego śmiertelności wewnątrzszpitalnej lub wypisu do hospicjum (AOR 0,98; 95% CI 0,89-1,07) nie różniła się istotnie między grupami tenekteplazy i alteplazy.

Interesujące wyniki zaobserwowano w analizie podgrup. U pacjentów z dużą niedrożnością naczyń (LVO), którzy kwalifikowali się do EVT, ale nie zostali poddani tej procedurze, stwierdzono istotną poprawę w zakresie wypisu do domu w grupie tenekteplazy w porównaniu z alteplazą (AOR 1,26; 95% CI 1,03-1,53). W tej podgrupie wykazano również istotną poprawę w zakresie śmiertelności wewnątrzszpitalnej (AOR 0,63; 95% CI 0,47-0,85) oraz złożonego punktu końcowego śmiertelności wewnątrzszpitalnej lub wypisu do hospicjum (AOR 0,78; 95% CI 0,62-0,97) w grupie tenekteplazy. Natomiast wśród pacjentów poddanych EVT nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach skuteczności i bezpieczeństwa, w tym w częstości skutecznej reperfuzji (AOR 1,03; 95% CI 0,82-1,29).

Badanie wykazało również, że zarówno w grupie tenekteplazy, jak i alteplazy, prawdopodobieństwo wypisu do domu i niezależnego poruszania się przy wypisie zmniejszało się wraz z wydłużeniem czasu od ostatniego znanego dobrego stanu pacjenta do podania leku, co podkreśla znaczenie szybkiego wdrożenia leczenia trombolitycznego.

Czy nowe badania zmienią praktykę kliniczną?

Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi metaanalizami randomizowanych badań klinicznych porównujących tenekteplazę z alteplazą. W metaanalizie 10 randomizowanych badań klinicznych obejmujących 5123 pacjentów nie zaobserwowano istotnej różnicy w wynikach funkcjonalnych po 90 dniach między obiema grupami. Jednak tenekteplaza była związana z poprawą wskaźników rekanalizacji i istotną poprawą doskonałego wyniku funkcjonalnego po 90 dniach, gdy obecna była duża niedrożność naczyń. Europejskie Towarzystwo Udarowe, na podstawie metaanalizy 7 randomizowanych badań klinicznych, zaleciło tenekteplazę jako bezpieczną i skuteczną alternatywę dla alteplazy, a nawet wydało oświadczenie ekspertów zalecające tenekteplazę zamiast alteplazy u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów.

Badanie ma pewne ograniczenia. Jest to badanie obserwacyjne bez randomizacji, a dane z rejestru są samodzielnie raportowane, z wynikami ocenianymi przez personel niedziałający w warunkach zaślepienia względem zastosowanego leczenia. Mimo dostosowania do wielu charakterystyk pacjentów, w tym ciężkości udaru i charakterystyki szpitali, istnieje możliwość pozostałego mierzonego i niemierzonego zakłócenia, a także potencjał uzyskania fałszywych wyników ze względu na wiele modeli i współzmiennych. Jednym z potencjalnych źródeł zmienności, którego nie uwzględniono, była zmienność w dawkowaniu tenekteplazy między ośrodkami.

Ze względu na ograniczone dane zbierane ze szpitali przekazujących pacjentów i niemożność powiązania danych pacjentów między szpitalami, nie uwzględniono pacjentów transferowanych między placówkami, co uniemożliwiło wykrycie wyników klinicznych wynikających z potencjalnie szybszych transferów przy użyciu tenekteplazy w bolusie w porównaniu z godzinną infuzją alteplazy. Ponadto ze względu na wysokie wskaźniki brakujących danych, nie było możliwe uwzględnienie wyników 90-dniowych w ocenie skuteczności klinicznej, choć wyniki przy wypisie wykazano, że dobrze korelują z wynikami 90-dniowymi.

To duże, ogólnokrajowe badanie porównawcze skuteczności, wykorzystujące dane z rutynowej praktyki klinicznej, wykazało podobne krótkoterminowe wyniki w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności tenekteplazy w porównaniu z alteplazą u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Badanie to potwierdza, że tenekteplaza jest rozsądną alternatywą dla alteplazy, z praktycznymi zaletami w zakresie przygotowania i podania. W miarę jak przyjęcie tenekteplazy zwiększa się w różnych typach ośrodków udarowych, regionach geograficznych i charakterystykach udaru, przyszłe badania dostarczą dodatkowego wglądu w to, czy istnieją małe, ale klinicznie istotne różnice w wynikach między tenekteplazą a alteplazą.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie obserwacyjne na grupie 79 550 pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo tenekteplazy w stosunku do alteplazy. Tenekteplaza, charakteryzująca się większą specyficznością wobec fibryny i dłuższym okresem półtrwania, może być podawana w formie pojedynczego bolusa, co stanowi istotną przewagę nad alteplazą wymagającą 60-minutowej infuzji. W badaniu nie zaobserwowano znaczących różnic między lekami w zakresie głównych punktów końcowych, takich jak niezależność funkcjonalna przy wypisie czy śmiertelność wewnątrzszpitalna. Szczególnie korzystne wyniki odnotowano u pacjentów z dużą niedrożnością naczyń, gdzie tenekteplaza wykazała lepsze rezultaty w zakresie wypisu do domu i śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Wyniki te potwierdzają, że tenekteplaza może stanowić skuteczną alternatywę dla alteplazy w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego, oferując jednocześnie praktyczne korzyści w zakresie podawania leku.

Bibliografia

Rousseau Justin F., Weber Jeremy M., Alhanti Brooke, Saver Jeffrey L., Messé Steven R., Schwamm Lee H., Fonarow Gregg C., Sheth Kevin N., Smith Eric E., Mullen Michael T., Silva Gisele Sampaio, Mac Grory Brian, Xian Ying and Warach Steven J.. Short-Term Safety and Effectiveness for Tenecteplase and Alteplase in Acute Ischemic Stroke. JAMA Network Open 2025, 8(3), 2100-2132. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2025.0548.