Niska dawka alteplazy skuteczniejsza w leczeniu udaru z hiperglikemią

Czy obniżona dawka alteplazy zmienia podejście do leczenia AIS?

Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu (AIS) i współistniejącą ostrą hiperglikemią stresową (ASH) stanowią szczególnie trudną grupę do leczenia. Nowe badanie przeprowadzone w Chinach wskazuje, że niższa dawka alteplazy może przynieść większe korzyści w tej populacji chorych, oferując lepszą neuroprotekcję i redukcję biomarkerów uszkodzenia neurologicznego.

Ostre niedokrwienie mózgu pozostaje jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności i zgonów w Chinach. Obecnie najskuteczniejszą metodą leczenia jest dożylna tromboliza z użyciem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) w ciągu pierwszych 4,5 godzin od wystąpienia objawów. Terapia ta może skutecznie poprawić perfuzję krwi i zmniejszyć niedokrwienne uszkodzenie mózgu. Jednak mimo znaczących korzyści z trombolizy, istnieje grupa pacjentów z gorszym rokowaniem, szczególnie tych z towarzyszącą hiperglikemią stresową, która występuje u około 30-40% pacjentów z udarem, nawet bez wcześniejszej diagnozy cukrzycy.

Podwyższony poziom glukozy we krwi zwiększa ryzyko transformacji krwotocznej u pacjentów leczonych rt-PA, prowadząc do gorszych wyników klinicznych, dłuższego pobytu w szpitalu i wyższej śmiertelności. “Hiperglikemia nasila stres oksydacyjny, odpowiedź zapalną i uszkodzenie bariery krew-mózg, co dodatkowo pogarsza uszkodzenie tkanki mózgowej” – piszą autorzy badania.

Biomarkery uszkodzenia neurologicznego są kluczowymi wskaźnikami uszkodzenia tkanki mózgowej, śmierci neuronów i procesu naprawy neurologicznej, powszechnie stosowanymi do monitorowania ciężkości i rokowania w AIS. Podwyższone poziomy tych biomarkerów zwykle odzwierciedlają uszkodzenie neuronów lub komórek glejowych i ich aktywację po udarze, i są ściśle związane z wynikami klinicznymi. Dla pacjentów z AIS, szczególnie tych z hiperglikemią stresową, monitorowanie zmian tych biomarkerów jest kluczowe dla oceny skuteczności leczenia i prognozowania rokowania.

Obecnie alteplaza pozostaje jedynym zatwierdzonym środkiem fibrynolitycznym w leczeniu AIS w Chinach. Jako jedyny szeroko stosowany rt-PA w AIS, znacząco poprawia perfuzję krwi i zmniejsza uszkodzenia neurologiczne w regionach niedokrwiennych. Jednak optymalna dawka alteplazy i jej wpływ na biomarkery uszkodzenia neurologicznego pozostają kontrowersyjne. Dawka standardowa zalecana przez międzynarodowe wytyczne wynosi 0,9 mg/kg, ale ostatnie badania sugerują, że niższe dawki alteplazy (np. 0,6 mg/kg) mogą oferować lepszą skuteczność w niektórych populacjach pacjentów.

Jak przeprowadzono badanie oraz jakie są jego wyniki?

Naukowcy z Jianhu County People’s Hospital przeprowadzili retrospektywne badanie obejmujące 150 pacjentów z AIS i współistniejącą hiperglikemią stresową, którzy otrzymali dożylną trombolizę alteplazą. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę otrzymującą niską dawkę (0,6 mg/kg, n=78) oraz grupę standardowej dawki (0,9 mg/kg, n=72). Głównym celem badania była ocena wpływu różnych dawek alteplazy na poziomy biomarkerów uszkodzenia neurologicznego, takich jak enolaza neurospecyficzna (NSE), białko S100β, kwaśne białko włókienkowe gleju (GFAP) i białko zasadowe mieliny (MBP), a także ocena funkcji neurologicznej za pomocą skali NIHSS oraz długoterminowego rokowania mierzonego skalą mRS.

Do badania włączono pacjentów w wieku ≥18 lat, z diagnozą zgodną z chińskimi wytycznymi z 2018 roku dotyczącymi diagnostyki i leczenia ostrego udaru niedokrwiennego, u których objawy udaru utrzymywały się przez ≥30 minut, z wynikami w skali NIHSS między 4 a 25, bez znaczącej poprawy objawów przed trombolizą. Dodatkowo pacjenci musieli mieć współistniejącą hiperglikemię stresową, definiowaną jako poziom glukozy na czczo ≥7,0 mmol/L przy przyjęciu, oraz otrzymać dożylną trombolizę w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów. Z badania wykluczono pacjentów z historią ciężkiego udaru i przedudarową skalą mRS >2, historią ciężkiego urazu głowy lub udaru w ciągu ostatnich 3 miesięcy, krwotokiem śródczaszkowym, aktywnym krwawieniem, historią epilepsji, ciężką dysfunkcją narządów krytycznych, chorobami zapalnymi, niedawnym stosowaniem leków przeciwzapalnych, ciśnieniem krwi >185/110 mm Hg po leczeniu przeciwnadciśnieniowym, przypadkowym poziomem glukozy we krwi <2,7 mmol/L przy przyjęciu lub historią cukrzycy, doustną terapią przeciwzakrzepową z INR >1,5, liczbą płytek krwi <100×10⁹/L, nieznanym czasem wystąpienia objawów oraz przypadkami, które otrzymały terapię pomostową wewnątrznaczyniową po dożylnej trombolizie.

Alteplazę (proszek liofilizowany, dostępny w fiolkach 20 i 50 mg) rekonstytuowano w 100 ml soli fizjologicznej, z dawkami 0,6 i 0,9 mg/kg (maksymalna dawka 90 mg). Dziesięć procent całkowitej dawki podawano jako bolus w ciągu 1 minuty, a pozostałe 90% podawano dożylnie w ciągu 1 godziny. Tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny mózgu wykonywano 24 godziny po trombolizie w celu oceny zmian po leczeniu.

Wyniki badania wykazały, że w grupie otrzymującej niską dawkę alteplazy nastąpiła znacznie większa redukcja poziomów biomarkerów uszkodzenia neurologicznego w porównaniu z grupą standardowej dawki. Redukcja NSE wyniosła 6,67±1,41 ng/ml w grupie niskiej dawki w porównaniu do 5,79±1,29 ng/ml w grupie standardowej dawki (P<0,05). Podobne, statystycznie istotne różnice zaobserwowano dla S100β (0,56±0,11 vs 0,37±0,07 μg/L; P<0,01), GFAP (1,10±0,16 vs 0,88±0,08 ng/ml; P<0,001) oraz MBP (0,59±0,10 vs 0,38±0,19 ng/ml; P<0,01).

Co szczególnie istotne, 24 godziny po trombolizie poprawa wyników w skali NIHSS była znacząco lepsza w grupie niskiej dawki (z 15,2±4,6 do 10,1±3,4) w porównaniu do grupy standardowej dawki (z 15,5±4,9 do 12,3±4,2) (P=0,01). Po 7 dniach różnice między grupami nie były już statystycznie istotne (P=0,06), co sugeruje, że niska dawka alteplazy prowadzi do szybszej poprawy neurologicznej we wczesnym okresie po udarze.

W ocenie długoterminowego rokowania, 63,5% pacjentów (n=49) w grupie niskiej dawki osiągnęło dobry wynik kliniczny (mRS ≤2) po 3 miesiącach, w porównaniu do 47,2% (n=34) w grupie standardowej dawki. Różnica ta zbliżała się do istotności statystycznej (P=0,09). Czy te wyniki mogą wskazywać na potrzebę zmiany standardowego podejścia do dawkowania alteplazy u pacjentów z hiperglikemią stresową?

W zakresie bezpieczeństwa nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami w ogólnej częstości występowania zdarzeń niepożądanych. W żadnej z grup nie wystąpiły ciężkie zdarzenia krwotoczne, jednak częstość łagodnych krwawień była nieco niższa w grupie niskiej dawki (5,1%, 4 przypadki) w porównaniu do grupy standardowej dawki (9,7%, 7 przypadków).

Analiza regresji wieloczynnikowej wykazała, że prawdopodobieństwo dobrego rokowania było znacząco wyższe w grupie niskiej dawki w porównaniu do grupy standardowej dawki (iloraz szans [OR] 2,34; 95% przedział ufności [CI] 1,29-4,23; P=0,006). “Wyższy wyjściowy wynik NIHSS był związany z gorszym rokowaniem (OR 0,78; 95% CI 0,65-0,93; P=0,004), a dłuższy czas od wystąpienia objawów do trombolizy wiązał się z mniejszym prawdopodobieństwem dobrego rokowania (OR 0,93; 95% CI 0,88-0,98; P=0,015)” – podkreślają badacze.

Ponadto, większa redukcja NSE (OR 1,37; P=0,001) i S100β (OR 1,21; P=0,034) w ciągu 24 godzin po trombolizie znacząco wpływała na rokowanie, podczas gdy redukcje GFAP i MBP nie wykazały istotnych niezależnych efektów (P>0,05). Płeć i wiek nie miały znaczącego niezależnego wpływu na rokowanie (P>0,05).

Autorzy badania wyjaśniają, że biomarkery uszkodzenia neurologicznego są kluczowymi wskaźnikami uszkodzenia tkanki mózgowej, śmierci neuronów i procesu naprawy neurologicznej. NSE jest markerem uszkodzenia neuronów, S100β jest związany z uszkodzeniem astrocytów, GFAP głównie odzwierciedla uszkodzenie lub aktywację komórek glejowych, a MBP, który jest niezbędny do utrzymania struktury i funkcji mieliny ośrodkowego układu nerwowego, może wskazywać na nasilenie uszkodzenia oligodendrocytów w istocie białej. Markery te są ważnymi obiektywnymi wskaźnikami biochemicznymi uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego i ostrej demielinizacji.

Wyniki sugerują, że niska dawka alteplazy może mieć silniejsze działanie w hamowaniu uszkodzeń neuronalnych i łagodzeniu odpowiedzi komórek glejowych. “Nasze badanie jest pierwszym, które systematycznie ocenia skuteczność i bezpieczeństwo niskiej dawki alteplazy u pacjentów z AIS i hiperglikemią stresową” – piszą autorzy. “Wyniki pokazują, że leczenie niską dawką ma przewagę w zmniejszaniu uszkodzeń neurologicznych, przyspieszaniu powrotu funkcji neurologicznych i poprawie długoterminowego rokowania”.

Jakie wyzwania i perspektywy na przyszłość?

Jakie implikacje kliniczne niesie to badanie? Może ono dostarczyć naukowych dowodów na optymalizację dawek trombolityków w praktyce klinicznej, szczególnie w określonych populacjach pacjentów. Niska dawka alteplazy może być bardziej idealnym wyborem dla pacjentów z AIS i współistniejącą hiperglikemią stresową, oferując lepszą neuroprotekcję przy zachowanym profilu bezpieczeństwa. Ponadto, znacząca poprawa poziomów NSE i S100β w surowicy sugeruje, że niskodawkowa tromboliza może mieć potencjalne działanie neuroprotekcyjne, dostarczając wskazówek do przyszłych badań nad jej mechanizmami i potencjalnymi zastosowaniami klinicznymi.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Jako analiza retrospektywna, może występować pewne ryzyko błędu selekcji, dlatego potrzebne są przyszłe prospektywne randomizowane badania kontrolowane, aby dalej walidować wyniki. Ponadto, nie uwzględniono różnic w odpowiedzi na leczenie wśród różnych typów AIS, takich jak zakrzepica tętnicy środkowej mózgu czy zawał lakunarny. Przyszłe badania powinny zawierać analizy stratyfikacyjne w celu oceny skuteczności niskiej dawki rt-PA w określonych podtypach udaru, co mogłoby pomóc w optymalizacji strategii leczenia dla różnych populacji pacjentów. Po trzecie, chociaż badano zmiany biomarkerów i wyników klinicznych, nie włączono badań obrazowych (np. tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego) w celu dalszej walidacji zmian w uszkodzeniu nerwów. Włączenie danych obrazowych w przyszłych badaniach zapewni bardziej kompleksową ocenę uszkodzenia tkanki mózgowej po trombolizie i wzmocni dowody na neuroprotekcyjne działanie terapii niskodawkowej rt-PA.

Badanie sugeruje, że niskodawkowa dożylna alteplaza (0,6 mg/kg) ma znaczące przewagi nad dawką standardową (0,9 mg/kg) w leczeniu pacjentów z AIS i hiperglikemią stresową. Leczenie niskodawkowe skuteczniej zmniejsza poziomy biomarkerów uszkodzenia neurologicznego (NSE, S100β, GFAP, MBP), przyspiesza powrót funkcji neurologicznych (mierzony skalą NIHSS) i poprawia długoterminowy wskaźnik dobrego rokowania (wynik mRS ≤2 po 3 miesiącach), bez zwiększania ryzyka zdarzeń niepożądanych. Profil bezpieczeństwa obu grup jest porównywalny.

Wyniki te wskazują, że niskodawkowa alteplaza nie tylko zapewnia lepszą skuteczność, ale także niższe ryzyko, co czyni ją bezpieczniejszą i bardziej skuteczną opcją leczenia dla pacjentów z AIS i hiperglikemią stresową. Przyszłe, zakrojone na szeroką skalę, randomizowane badania kontrolowane są potrzebne, aby dalej potwierdzić te ustalenia i dostarczyć więcej dowodów na optymalizację dawkowania terapii trombolitycznej.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Chinach na 150 pacjentach z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu (AIS) i współistniejącą hiperglikemią stresową (ASH) wykazało znaczące korzyści stosowania niskiej dawki alteplazy (0,6 mg/kg) w porównaniu do dawki standardowej (0,9 mg/kg). W grupie otrzymującej niższą dawkę zaobserwowano istotnie większą redukcję biomarkerów uszkodzenia neurologicznego, w tym enolazy neurospecyficznej (NSE), białka S100β, GFAP i MBP. Pacjenci leczeni niższą dawką wykazali również lepszą poprawę w skali NIHSS po 24 godzinach oraz wyższy odsetek dobrego rokowania po 3 miesiącach (63,5% vs 47,2%). Profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach, z nieco niższą częstością łagodnych krwawień w grupie niskiej dawki. Wyniki sugerują, że niskodawkowa alteplaza może być optymalnym wyborem dla pacjentów z AIS i hiperglikemią stresową, oferując lepszą neuroprotekcję przy zachowanym profilu bezpieczeństwa.

Bibliografia

Yang Wei, Chen Wu and Lu Shengmei. Impact of different doses of intravenous alteplase on neuroinjury biomarker levels in patients with acute ischemic stroke and stress hyperglycemia. Medicine 2025, 104(13), 1088-98. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000041825.