Funkcja nerek a tromboliza w udarze: nowe dane TRACE-2

Jak funkcja nerek modyfikuje leczenie trombolityczne?

Funkcja nerek a skuteczność trombolizy w udarze niedokrwiennym – nowe dane z badania TRACE-2

Przewlekła choroba nerek (CKD) dotyka około 20-35% pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym (AIS), co stanowi istotne wyzwanie kliniczne w kontekście leczenia trombolitycznego. Dotychczas wpływ upośledzenia funkcji nerek na wyniki leczenia alteplazą pozostawał kwestią sporną, natomiast dane dotyczące profilu skuteczności i bezpieczeństwa tenekteplazy u tych pacjentów były ograniczone. Najnowsza analiza post hoc badania TRACE-2 (tenecteplase vs alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events) rzuca nowe światło na tę problematykę.

Badacze analizowali dane 1412 pacjentów z AIS (98,7% uczestników badania TRACE-2), którzy otrzymali leczenie trombolityczne w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru – połowa z nich otrzymała tenekteplazę (do 25 mg w dawce 0,25 mg/kg), a druga połowa alteplazę (do 90 mg w dawce 0,9 mg/kg). Pacjenci zostali sklasyfikowani według szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) na trzy grupy: z prawidłową funkcją nerek (≥90 mL/min/1,73 m²), z łagodnym upośledzeniem (60-89 mL/min/1,73 m²) oraz z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem (<60 mL/min/1,73 m²). W badanej populacji 67,4% pacjentów miało normalną funkcję nerek, 25,9% łagodnie obniżoną, a 6,7% umiarkowanie obniżoną.

Głównym punktem końcowym oceniającym skuteczność był odsetek pacjentów z wynikiem 0-1 w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) po 90 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały wynik mRS 0-2 po 90 dniach, znaczącą poprawę stanu neurologicznego w skali NIHSS (zmniejszenie o ≥4 punkty i wynik ≤1) po 24 godzinach i 7 dniach lub przy wypisie ze szpitala, jakość życia związaną ze zdrowiem (EHRQOL) po 90 dniach oraz odsetek osób z wynikiem indeksu Barthel ≥95 po 90 dniach.

Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa było wystąpienie objawowego krwotoku śródczaszkowego (sICH) w ciągu 36 godzin, zgodnie z definicją European Cooperative Acute Stroke Study III. Dodatkowo oceniano występowanie krwotoku śródmiąższowego typu 2 (PH2), jakiegokolwiek krwotoku śródczaszkowego oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 90 dni od zachorowania.

Czy upośledzenie nerek zmienia wyniki leczenia?

Wyniki analizy pokazują, że obniżona funkcja nerek nie wpłynęła na skuteczność leczenia trombolitycznego mierzoną jako odsetek pacjentów osiągających korzystny wynik funkcjonalny (mRS 0-1 po 90 dniach) po korekcie względem czynników zakłócających. Jest to dobra wiadomość, ponieważ sugeruje, że zarówno tenekteplaza, jak i alteplaza zachowują swoją skuteczność niezależnie od stopnia upośledzenia funkcji nerek.

Jednak w zakresie bezpieczeństwa terapii wyniki były bardziej złożone. U pacjentów leczonych tenekteplazą, upośledzenie funkcji nerek wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 90 dni – zarówno w grupie z łagodnym upośledzeniem (OR: 3,10; 95% CI: 1,41-6,78), jak i umiarkowanym do ciężkiego (OR: 8,03; 95% CI: 2,76-23,38) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnego wzrostu ryzyka objawowego krwotoku śródczaszkowego (sICH) w tej grupie.

W przypadku pacjentów leczonych alteplazą, umiarkowane do ciężkiego upośledzenie funkcji nerek wiązało się zarówno ze zwiększonym ryzykiem sICH w ciągu 36 godzin (OR: 10,01; 95% CI: 1,61-62,15), jak i ze zwiększoną śmiertelnością ogólną (OR: 4,54; 95% CI: 1,48-13,91) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Badanie wykazało również, że pacjenci z upośledzoną funkcją nerek mieli wyższe ryzyko zdarzeń niepożądanych. W grupie tenekteplazy, zarówno łagodne (OR: 2,00; 95% CI: 1,11-3,59), jak i umiarkowane do ciężkiego upośledzenie funkcji nerek (OR: 7,73; 95% CI: 1,03-58,21) wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych w ciągu 90 dni. Podobnie, w grupie alteplazy obserwowano tendencję do zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych przy upośledzonej funkcji nerek.

Jakie mechanizmy łączą nerkową dysfunkcję z powikłaniami?

“Obniżona funkcja nerek nie wpłynęła na 90-dniową skuteczność dożylnego leczenia trombolitycznego, ale była związana z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa, w tym objawowym krwotokiem śródmózgowym w ciągu 36 godzin i 90 dni, a także śmiertelnością ogólną w ciągu 90 dni” – piszą autorzy badania.

Co szczególnie istotne, analiza nie wykazała istotnych interakcji między eGFR a przydziałem do leczenia w odniesieniu do punktów końcowych skuteczności i bezpieczeństwa. Oznacza to, że funkcja nerek nie modyfikuje względnych profili korzyści i ryzyka między tenekteplazą a alteplazą – obie terapie zachowują podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa w poszczególnych kategoriach funkcji nerek.

Aby potwierdzić wiarygodność wyników, badacze przeprowadzili analizy wrażliwości, wykluczając pacjentów z historią stosowania leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych przed wystąpieniem udaru. Wyniki tych analiz były zgodne z główną analizą, co wzmacnia wiarygodność wniosków.

Dlaczego upośledzenie funkcji nerek może wpływać na wyniki leczenia trombolitycznego? Autorzy badania wskazują na kilka mechanizmów. Po pierwsze, przewlekła choroba nerek prowadzi do dysfunkcji płytek krwi spowodowanej toksycznymi substancjami mocznicowymi i zaburzoną funkcją glikoprotein płytkowych (np. GPIIb/IIIa), co skutkuje upośledzeniem adhezji i agregacji płytek. Po drugie, niewydolność nerek może prowadzić do zaburzenia równowagi między czynnikami krzepnięcia a antykoagulantami, wpływając na krzepliwość krwi i zwiększając ryzyko krwotoku mózgowego. Po trzecie, pacjenci z CKD często cierpią na nadciśnienie i ogólnoustrojowy stan zapalny, co może uszkadzać ściany naczyń i zwiększać ryzyko krwotoku mózgowego. Po czwarte, słaba funkcja nerek może prowadzić do dysfunkcji śródbłonka, wpływając na elastyczność i zdolność naprawczą naczyń krwionośnych.

Warto zwrócić uwagę na charakterystykę wyjściową pacjentów w różnych grupach funkcji nerek. Pacjenci z upośledzoną funkcją nerek byli zazwyczaj starsi, częściej były to kobiety, mieli wyższy wskaźnik masy ciała oraz częściej występowały u nich schorzenia współistniejące, takie jak nadciśnienie, choroba wieńcowa i arytmia. Częściej również stosowali wcześniej leki przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe, obniżające stężenie lipidów i przeciwnadciśnieniowe. Te różnice w charakterystyce wyjściowej mogą częściowo wyjaśniać zwiększone ryzyko powikłań w tej grupie.

Czy wyniki wpływają na decyzje kliniczne?

Czy wyniki te powinny wpłynąć na decyzje kliniczne? Badacze sugerują, że eGFR powinien być uwzględniony w ocenie ryzyka i korzyści dożylnego leczenia trombolitycznego zarówno alteplazą, jak i tenekteplazą. Jednocześnie podkreślają, że samo upośledzenie funkcji nerek nie powinno być przeciwwskazaniem do leczenia trombolitycznego, ponieważ skuteczność terapii pozostaje zachowana.

Warto zauważyć, że badanie miało pewne ograniczenia, w tym stosunkowo niewielką liczbę pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek oraz oparcie oceny funkcji nerek na pojedynczym pomiarze kreatyniny na początku badania. Mimo to, wyniki dostarczają ważnych informacji dla praktyki klinicznej.

Czy istnieje potrzeba modyfikacji dawek leków trombolitycznych u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek? Badacze zauważają, że zarówno alteplaza, jak i tenekteplaza są metabolizowane głównie w wątrobie, a nie w nerkach, co może częściowo wyjaśniać brak istotnych różnic w wynikach między obiema terapiami u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Sugerują jednak, że randomizowane badania kliniczne powinny ocenić, czy niższe dawki tenekteplazy oferują korzyści w porównaniu do dawki standardowej dla osób z jednoczesnym upośledzeniem funkcji nerek i udarem.

Jak interpretuje się nieliniową zależność między eGFR a wynikami?

Co ciekawe, analiza wykazała krzywoliniową zależność między eGFR a wynikami leczenia. W przypadku skuteczności (mRS 0-1) zaobserwowano zależność w kształcie litery n, gdzie ilorazy szans wykazywały stały wzrost przy eGFR <60 mL/min/1,73 m² i znaczący spadek przy eGFR >90 mL/min/1,73 m². Natomiast w przypadku sICH i śmiertelności ogólnej zaobserwowano monotoniczny, odwrotnie zakrzywiony związek między eGFR a ryzykiem, gdzie ilorazy szans wzrastały liniowo wraz ze spadkiem eGFR.

Podsumowując, analiza post hoc badania TRACE-2 dostarcza cennych informacji na temat wpływu funkcji nerek na wyniki leczenia trombolitycznego u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Obniżona funkcja nerek nie wpływa na skuteczność terapii, ale wiąże się z wyższym ryzykiem powikłań, szczególnie śmiertelności ogólnej. Funkcja nerek powinna być zatem brana pod uwagę przy ocenie ryzyka i korzyści leczenia trombolitycznego, ale sama w sobie nie stanowi przeciwwskazania do terapii. Jak podkreślają autorzy: “Upośledzenie funkcji nerek powinno być brane pod uwagę przy ocenie ryzyka i korzyści dożylnego leczenia trombolitycznego alteplazą i tenekteplazą”.

Podsumowanie

Najnowsza analiza post hoc badania TRACE-2 obejmująca 1412 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym wykazała, że obniżona funkcja nerek nie wpływa na skuteczność leczenia trombolitycznego alteplazą i tenekteplazą, ale istotnie zwiększa ryzyko powikłań. Pacjenci z upośledzeniem funkcji nerek osiągali podobne wyniki funkcjonalne po 90 dniach niezależnie od stopnia niewydolności nerek, co potwierdza zachowaną skuteczność obu leków trombolitycznych. Jednak w zakresie bezpieczeństwa terapii zaobserwowano znaczące różnice. U pacjentów leczonych tenekteplazą upośledzenie funkcji nerek wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu w ciągu 90 dni, natomiast u pacjentów otrzymujących alteplazę dodatkowo wzrastało ryzyko objawowego krwotoku śródczaszkowego. Mechanizmy tych powikłań obejmują dysfunkcję płytek krwi spowodowaną toksycznymi substancjami mocznicowymi, zaburzenia równowagi między czynnikami krzepnięcia a antykoagulantami, uszkodzenie ścian naczyń związane z nadciśnieniem i stanem zapalnym oraz dysfunkcję śródbłonka. Istotne jest, że funkcja nerek nie modyfikowała względnych profili korzyści i ryzyka między obiema terapiami, co oznacza, że tenekteplaza i alteplaza zachowują podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa w poszczególnych kategoriach funkcji nerek. Badacze podkreślają, że szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej powinien być uwzględniany w ocenie ryzyka i korzyści leczenia trombolitycznego, ale samo upośledzenie funkcji nerek nie stanowi przeciwwskazania do terapii. Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, szczególnie że przewlekła choroba nerek dotyczy około 20-35% pacjentów z udarem niedokrwiennym, a pacjenci z upośledzoną funkcją nerek są zazwyczaj starsi i obciążeni większą liczbą schorzeń współistniejących.