Jak funkcja nerek wpływa na skuteczność terapii udarowej?
Badanie kohortowe przeprowadzone w ramach próby klinicznej ARAMIS dokonało analizy wpływu funkcji nerek na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) w porównaniu z alteplazą u pacjentów z drobnymi, niedysfunkcyjnymi udarami niedokrwiennymi mózgu.
Analizowana populacja obejmowała 615 pacjentów z drobnymi udarami (NIHSS ≤ 5) leczonych w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów, których podzielono według funkcji nerek na trzy grupy: z prawidłową funkcją nerek (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m²; n=367, 59,7%), z łagodnie obniżoną funkcją nerek (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²; n=209, 34,0%) oraz z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²; n=39, 6,3%). Pacjenci otrzymywali DAPT (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy) lub alteplazę zgodnie z protokołem badania ARAMIS.
Protokół leczenia obejmował: w grupie trombolizy – alteplazę w dawce dostosowanej do masy ciała (0,9 mg/kg; 10% bolus + 90% infuzja) z maksymalną dawką 90 mg, po której następowało standardowe leczenie przeciwpłytkowe 24 godziny po altepalazie; w grupie DAPT – dawkę nasycającą klopidogrelu (300 mg) w pierwszym dniu, a następnie 75 mg/dobę (12 ± 2 dni) z kwasem acetylosalicylowym (100 mg/dobę), po czym leczenie podtrzymujące zgodnie z wytycznymi.
- Badanie objęło 615 pacjentów z drobnymi udarami (NIHSS ≤ 5)
- Pacjentów podzielono na 3 grupy według funkcji nerek:
– prawidłowa (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m²) – 59,7%
– łagodnie obniżona (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²) – 34,0%
– umiarkowana do ciężkiej (eGFR <60 mL/min/1,73 m²) - 6,3% - Porównywano skuteczność dwóch terapii: DAPT (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy) vs alteplaza
- Leczenie rozpoczynano w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów
Czy profil pacjentów odgrywa kluczową rolę w wynikach?
Charakterystyka demograficzna wykazała różnice między podgrupami w zakresie wieku, historii palenia tytoniu oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Pacjenci z upośledzoną funkcją nerek byli starsi i rzadziej palili tytoń. Ramiona terapeutyczne były zrównoważone w większości parametrów, z wyjątkiem płci i INR w podgrupie z łagodnie obniżoną funkcją nerek oraz ciśnienia skurczowego w podgrupie z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek.
Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała numerycznie wyższy odsetek doskonałego wyniku funkcjonalnego (mRS 0-1) po 90 dniach w grupie DAPT w porównaniu z alteplazą u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (94,4% vs 90,4%; różnica bezwzględna 4,0%, OR=1,81 [95% CI 0,81-4,04], p=0,147). W grupach z obniżoną funkcją nerek skuteczność obu terapii była porównywalna: w podgrupie z łagodnie obniżoną funkcją nerek (93,9% vs 93,7%; różnica bezwzględna: 0,2%; skorygowany OR=1,095 [95% CI 0,343-3,494], p=0,878) oraz w podgrupie z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek (93,8% vs 95,7%; różnica bezwzględna: 1,9%; skorygowany OR=0,536 [95% CI 0,025-11,342], p=0,688).
Formalne testy interakcji nie wykazały istotnej statystycznie modyfikacji efektu leczenia przez funkcję nerek dla pierwszorzędowego punktu końcowego (skorygowana wartość p dla interakcji=0,337). Podobne wyniki uzyskano dla drugorzędowych punktów końcowych, w tym korzystnego wyniku funkcjonalnego (mRS 0-2) i ordynalnego rozkładu mRS.
Zgodnie z pierwotnymi wynikami badania ARAMIS, w ramieniu trombolizy zaobserwowano większy odsetek wczesnej poprawy neurologicznej w ciągu 24 godzin i niższą częstość pogorszenia neurologicznego w porównaniu z DAPT, niezależnie od stanu funkcji nerek. Drugorzędowe punkty końcowe, w tym zmiana NIHSS po 24 godzinach, zdarzenia naczyniowe po 90 dniach i śmiertelność, nie wykazały istotnych różnic międzygrupowych.
W zakresie bezpieczeństwa, nie odnotowano objawowego krwawienia śródmózgowego (sICH) u pacjentów z prawidłową funkcją nerek ani u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek. Tylko jeden pacjent doświadczył sICH w grupie alteplazy z łagodnie obniżoną funkcją nerek. Co istotne, zaobserwowano istotną statystycznie interakcję między funkcją nerek a efektem leczenia w zakresie jakichkolwiek zdarzeń krwotocznych (skorygowana wartość p dla interakcji=0,035).
Jako analizę wrażliwości, badacze przeprowadzili dodatkowe porównanie wyników u pacjentów stratyfikowanych według eGFR ≥90 vs. <90 mL/min/1,73m². Wyniki były podobne do głównej analizy. Ponadto, gdy eGFR wykorzystano jako zmienną ciągłą, wykazano, że prawdopodobieństwo doskonałego wyniku funkcjonalnego wzrastało wraz ze wzrostem eGFR w grupie DAPT, podczas gdy w grupie alteplazy obserwowano odwrotną tendencję.
- W grupie z prawidłową funkcją nerek DAPT wykazało wyższy odsetek pozytywnych wyników (94,4%) niż alteplaza (90,4%), jednak różnica nie była statystycznie istotna
- Skuteczność obu terapii była porównywalna w grupach z obniżoną funkcją nerek
- Prawdopodobieństwo doskonałego wyniku funkcjonalnego:
– wzrastało wraz ze wzrostem eGFR w grupie DAPT
– malało wraz ze wzrostem eGFR w grupie alteplazy - Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa terapii, z wyjątkiem zdarzeń krwotocznych
Jakie mechanizmy i ograniczenia wpływają na skuteczność terapii?
Mechanizmy leżące u podstaw tych obserwacji mogą być związane z faktem, że pacjenci z lepszą funkcją nerek mają większe prawdopodobieństwo uzyskania doskonałego wyniku funkcjonalnego w grupie DAPT, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że funkcja nerek wpływa na efekt leczenia przeciwpłytkowego po udarze. Nefropatia wiąże się ze zmienioną perfuzją mózgową, mózgowym sprzężeniem nerwowo-naczyniowym i integralnością naczyń krwionośnych. Ponadto nerki i mózg mają podobne mikronaczynia i regulację naczyniową, co czyni je podatnymi na dysfunkcję mikronaczyniową. Ustalenia te wskazują, że funkcja nerek może odzwierciedlać funkcję autoregulacji mózgu.
Wyniki badania sugerują, że u pacjentów z prawidłową funkcją nerek DAPT może być związana z liczbowo wyższym, choć statystycznie nieistotnym, odsetkiem doskonałych wyników funkcjonalnych po 90 dniach w porównaniu z alteplazą u pacjentów z drobnymi, niedysfunkcyjnymi udarami niedokrwiennymi mózgu leczonych w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów.
Główne ograniczenia badania obejmują nierównowagę próbek między grupami (szczególnie małą liczbę pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek – tylko 39 pacjentów, 6,3%), włączenie wyłącznie populacji chińskiej, co może wpływać na możliwość uogólnienia wyników ze względu na różnice w czynnikach współistniejących i etiologii udaru w porównaniu z innymi populacjami, oraz możliwy efekt sufitowy związany z łagodnymi deficytami neurologicznymi, który mógł ograniczyć możliwość wykazania przewagi któregokolwiek z leków (DAPT lub alteplaza) nad drugim. Wyniki te, choć obiecujące, wymagają ostrożnej interpretacji ze względu na eksploracyjny charakter analizy.
Podsumowanie
Badanie kohortowe ARAMIS, obejmujące 615 pacjentów z drobnymi udarami niedokrwiennymi, analizowało wpływ funkcji nerek na skuteczność terapii przeciwpłytkowej (DAPT) w porównaniu z alteplazą. Pacjentów podzielono na trzy grupy według funkcji nerek: prawidłową, łagodnie obniżoną oraz umiarkowaną do ciężkiej. W grupie z prawidłową funkcją nerek zaobserwowano wyższy odsetek doskonałych wyników funkcjonalnych przy stosowaniu DAPT w porównaniu z alteplazą, jednak różnica nie była statystycznie istotna. W pozostałych grupach skuteczność obu terapii była porównywalna. Badanie wykazało, że prawdopodobieństwo doskonałego wyniku funkcjonalnego wzrastało wraz ze wzrostem eGFR w grupie DAPT, podczas gdy w grupie alteplazy obserwowano odwrotną tendencję. Główne ograniczenia badania to nierównowaga próbek między grupami oraz włączenie wyłącznie populacji chińskiej.
