EVT vs IV tPA w DMVO: czy trombektomia jest lepsza od trombolizy?

Czy trombektomia mechaniczna przewyższa trombolizę w okluzjach dystalnych?

Trombektomia mechaniczna (EVT) stała się złotym standardem leczenia udaru niedokrwiennego mózgu z okluzją dużych naczyń. Jednak jej skuteczność w przypadku bardziej dystalnych okluzji naczyń średniego kalibru (DMVO – distal, medium vessel occlusions) pozostaje przedmiotem debaty. Pięć przełomowych badań oceniających EVT w okluzjach tętnicy szyjnej wewnętrznej lub tętnicy środkowej mózgu obejmowało zaledwie 7% pacjentów z okluzją segmentu M2, całkowicie pomijając okluzje M3. Co więcej, badania randomizowane dotyczące EVT w późnym oknie czasowym nie uwzględniały okluzji M2 ani M3, a wytyczne kliniczne przyznają EVT jedynie słabe rekomendacje dla tych lokalizacji.

Dożylna terapia aktywatorem plazminogenu tkankowego (IV tPA) stanowi obecnie jedno ze standardowych podejść terapeutycznych w DMVO. Mimo początkowych oczekiwań, że wskaźniki rekanalizacji po IV tPA w DMVO przewyższą te obserwowane w okluzjach dużych naczyń, rzeczywistość okazała się mniej optymistyczna. Metaanaliza dotycząca okluzji M2-M3 wykazała jedynie 38-procentowy wskaźnik całkowitej rekanalizacji i 52-procentowy wskaźnik rekanalizacji częściowej lub całkowitej. Badanie INTERRSeCT odnotowało rekanalizację u 43% pacjentów z okluzjami M3, ACA lub PCA po IV tPA.

Japoński rejestr K-NET (Kanagawa Intravenous and Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke Registry) dostarczył unikalnej możliwości porównania tych dwóch strategii terapeutycznych w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Analiza obejmowała 1148 pacjentów z pierwotną DMVO leczonych między styczniem 2018 a grudniem 2021 w 40 ośrodkach udarowych w prefekturze Kanagawa.

Jak zaprojektowano badanie porównawcze obu metod?

Badanie oparto na danych z prospektywnego, wieloośrodkowego rejestru K-NET, który systematycznie dokumentował wszystkich pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych IV tPA i/lub EVT. Do analizy włączono wyłącznie przypadki pierwotnej DMVO, definiowanej jako okluzja w obrębie MCA M2-M3, ACA A1-A3 oraz PCA P1-P3. Kluczowym kryterium było wykluczenie wtórnych okluzji dystalnych, powstałych po rekanalizacji proksymalnej okluzji dużego naczynia.

W celu zminimalizowania błędu selekcji zastosowano metodę propensity score matching (PSM) w proporcji 1:1. Dopasowanie uwzględniało kluczowe zmienne prognostyczne: wiek, płeć, punktację w skali mRS przed udarem, ciężkość udaru w skali NIHSS, etiologię udaru, lokalizację okluzji, punktację DWI-ASPECTS oraz czas od wystąpienia objawów do przyjęcia do szpitala. Szerokość kalibracji była dostosowywana tak, aby wszystkie wybrane zmienne osiągnęły bezwzględną standaryzowaną różnicę ≤0,1.

Pierwotnym punktem końcowym był dobry wynik kliniczny zdefiniowany jako punktacja 0-2 w skali mRS w 90 dni po udarze, lub brak pogorszenia w skali mRS u pacjentów z wyjściową punktacją mRS 3-5. Drugorzędowym punktem końcowym był doskonały wynik kliniczny (mRS 0-1), oceniany po wykluczeniu pacjentów z wyjściową punktacją mRS ≥2. Punkty bezpieczeństwa obejmowały wszystkie krwotoki śródczaszkowe, krwotoki objawowe oraz krwotoki podpajęczynówkowe.

Jakie były różnice między grupami przed dopasowaniem?

Przed zastosowaniem PSM grupy EVT (n=816) i IV tPA (n=332) wykazywały istotne różnice w charakterystyce wyjściowej. Pacjenci w grupie EVT częściej cierpieli na cukrzycę (18,0% vs 12,7%; p=0,02) i migotanie przedsionków (49,7% vs 38,9%; p<0,01). Grupa EVT charakteryzowała się również wyższą punktacją w skali NIHSS (mediana 14,5 vs 9; p<0,01) oraz dłuższym czasem od wystąpienia objawów do przyjęcia do szpitala (68 vs 58,5 min; p<0,01).

Istotne różnice dotyczyły także lokalizacji okluzji. W grupie EVT znacząco częściej występowały okluzje M2 (78,7% vs 34,6%; p<0,01), podczas gdy w grupie IV tPA dominowały okluzje M3 (44,3% vs 8,8%; p<0,01). Te dysproporcje odzwierciedlają rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie bardziej proksymalne i cięższe okluzje częściej kwalifikują się do leczenia inwazyjnego.

Po przeprowadzeniu PSM uzyskano 173 dopasowane pary pacjentów, między którymi wszystkie zmienne wyjściowe osiągnęły dobrą równowagę. Średni wiek wynosił około 76-77 lat w obu grupach, a odsetek mężczyzn kształtował się na poziomie 53-56%. Mediana punktacji NIHSS po dopasowaniu wyniosła 12 w grupie EVT i 11 w grupie IV tPA, co świadczy o porównywalnej ciężkości udaru w obu grupach.

Czy EVT okazała się skuteczniejsza od samej trombolizy?

Przed dopasowaniem częstość dobrych wyników klinicznych była istotnie niższa w grupie EVT (50,3% vs 68,0%; p<0,01). Jednak ta pozorna przewaga IV tPA wynikała z różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów – grupa EVT obejmowała bardziej ciężkie przypadki z wyższą punktacją NIHSS i bardziej proksymalnymi okluzjami.

Po zastosowaniu PSM obraz zmienił się diametralnie. W dopasowanej grupie 173 par pacjentów nie stwierdzono istotnych różnic w częstości dobrych wyników klinicznych między EVT a IV tPA (57,8% vs 61,3%; p=0,51). Podobnie, oceniając doskonałe wyniki kliniczne (mRS 0-1) po wykluczeniu pacjentów z wyjściową punktacją mRS ≥2, nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami (46,6% w EVT vs 55,0% w IV tPA; p=0,17).

Analiza podgrup dostarczyła interesujących obserwacji. W większości analizowanych podgrup – w podziale na lokalizację okluzji (M2, M3, ACA, PCA), ciężkość udaru (NIHSS ≥10 lub ≤9) oraz czas do leczenia (<4,5 h) – nie wykazano istotnych różnic w skuteczności między EVT a IV tPA. Wyjątek stanowiła podgrupa leczona wyłącznie aspiracją, gdzie EVT wykazała znacząco lepsze wyniki (OR 9,555; 95% CI 2,066-44,193; p<0,01), jednak liczebność tej podgrupy była ograniczona (n=29).

Jakie ryzyko powikłań krwotocznych niesie EVT?

Profil bezpieczeństwa obu metod leczenia wykazał pewne istotne różnice. Po dopasowaniu PSM nie stwierdzono istotnych różnic w częstości wszystkich krwotoków śródczaszkowych (EVT 11,6% vs IV tPA 12,7%; p=0,74) ani krwotoków objawowych (2,9% vs 0,6%; p=0,13). Te dane są uspokajające, sugerując porównywalny ogólny profil bezpieczeństwa obu strategii terapeutycznych.

Jednak krwotok podpajęczynówkowy stanowił istotne powikłanie charakterystyczne dla EVT. W dopasowanej grupie krwotok podpajęczynówkowy wystąpił u 14,5% pacjentów leczonych EVT, podczas gdy w grupie IV tPA nie odnotowano ani jednego przypadku (0%). Ta różnica utrzymywała się w większości analizowanych podgrup, z wyjątkiem okluzji ACA, PCA oraz grupy leczonej wyłącznie aspiracją.

Krwotok podpajęczynówkowy związany z EVT wynika prawdopodobnie z mechanicznego uszkodzenia ściany naczynia podczas manipulacji cewnikiem i urządzeniami do trombektomii. Choć w większości przypadków są to krwotoki bezobjawowe, ich kliniczne znaczenie wymaga dalszej obserwacji. Warto podkreślić, że mimo wyższej częstości krwotoków podpajęczynówkowych, nie przełożyło się to na gorsze wyniki kliniczne w grupie EVT po uwzględnieniu innych czynników prognostycznych.

Co pokazała analiza wrażliwości z użyciem ważenia?

W celu potwierdzenia wyników uzyskanych metodą PSM przeprowadzono analizę wrażliwości z zastosowaniem ważenia według propensity score. Po zastosowaniu tej metody do grupy IV tPA przypisano 235 pacjentów, a do grupy EVT 575 pacjentów. Wyniki tej analizy wykazały trend w kierunku lepszych wyników i mniejszej liczby krwotoków w grupie IV tPA, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej (dobry wynik: OR 0,769; 95% CI 0,559-1,059; p=0,11).

Co istotne, w ocenie doskonałych wyników klinicznych (171 pacjentów w grupie IV tPA vs 458 w grupie EVT) analiza wrażliwości wykazała istotnie wyższą częstość doskonałych wyników w grupie IV tPA (OR 0,608; 95% CI 0,427-0,867; p=0,01). Ten wynik sugeruje, że po uwzględnieniu szerszej populacji pacjentów, IV tPA może faktycznie prowadzić do lepszych wyników funkcjonalnych w porównaniu z EVT w przypadku DMVO.

Analiza wrażliwości dostarcza dodatkowych argumentów wspierających wniosek, że EVT nie wykazuje przewagi nad IV tPA w leczeniu DMVO. Wręcz przeciwnie – w niektórych analizach IV tPA może być związana z lepszymi wynikami klinicznymi, szczególnie w zakresie osiągania doskonałych wyników funkcjonalnych.

Jak te wyniki odnoszą się do dotychczasowej wiedzy?

Dotychczasowe badania porównujące EVT z leczeniem zachowawczym w DMVO dostarczały niespójnych wyników. Analiza podgrup w ramach współpracy HERMES wykazała kierunek efektu faworyzujący EVT w okluzjach M2, choć bez istotności statystycznej. Z kolei dane na poziomie pacjentów wskazały, że EVT korzystnie wpływa na wyniki kliniczne u pacjentów z proksymalnymi okluzjami M2 spełniających kryteria włączenia do badań EVT. Należy jednak pamiętać, że większość tych randomizowanych badań kontrolowanych wykluczała pacjentów z okluzjami M2, co skutkowało niewielką próbą zaledwie 67 pacjentów w ramieniu EVT.

Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne oceniające pacjentów z izolowanymi okluzjami segmentu M2 wykazało, że pacjenci leczeni EVT mieli trzykrotnie większe szanse na dobre wyniki w porównaniu z leczeniem zachowawczym. Efekt ten pozostał istotny nawet po uwzględnieniu wieku, punktacji NIHSS, punktacji ASPECTS, leczenia IV tPA i czasu od ostatniego stanu prawidłowego do przyjęcia na oddział ratunkowy.

Z drugiej strony, niektóre badania nie wykazały przewagi EVT. Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne obejmujące pacjentów z pierwotnymi DMVO przedniego krążenia (dowolny segment ACA lub dystalny MCA) nie wykazało istotnych różnic w 3-miesięcznej niezależności funkcjonalnej między grupami EVT i leczenia zachowawczego. Podobnie, badanie rejestrowe dotyczące okluzji A2 lub A3 ACA wykazało podobne korzystne wyniki funkcjonalne i wskaźniki śmiertelności między grupami EVT i leczenia zachowawczego po PSM.

Dla okluzji PCA obraz jest równie niejednoznaczny. Wieloośrodkowe badanie przypadków i kontroli analizujące pacjentów z pierwotną okluzją dystalną segmentu P2 lub P3 wykazało, że rozkłady punktacji mRS w 90-dniowej obserwacji nie różniły się istotnie między grupami EVT i leczenia zachowawczego. Istotne efekty terapeutyczne trombektomii mechanicznej zaobserwowano w podgrupie pacjentów z wyższymi punktacjami NIHSS wynoszącymi 10 lub więcej przy przyjęciu oraz u tych, którzy nie kwalifikowali się do IVT.

Jakie ograniczenia ma to badanie obserwacyjne?

Pomimo zastosowania metodologii PSM w celu minimalizacji błędu selekcji, badanie ma kilka istotnych ograniczeń wynikających z jego obserwacyjnego charakteru. Po pierwsze, jest to retrospektywna analiza prospektywnego rejestru jednoramiennego, co niesie ze sobą potencjalne źródła błędu systematycznego, takie jak błąd selekcji i błąd pomiaru. Chociaż PSM pomogło zrównoważyć zmienne zakłócające, nie może całkowicie wyeliminować niezmierzonych czynników wpływających na wybór metody leczenia.

Po drugie, brakuje szczegółowych danych dotyczących konkretnego segmentu okluzji M2 (strona proksymalna czy dystalna) oraz tego, czy dotyczyły one dominującej czy niedominującej gałęzi M2. Poprzednie badania wykazały, że pacjenci z proksymalnymi okluzjami segmentu M2 MCA spełniającymi kryteria włączenia do badań EVT odnieśli korzyść z EVT. Podobnie brakuje danych dotyczących segmentu ACA (A1, A2 lub A3) i PCA (P1, P2 lub P3).

Po trzecie, istnieje istotne ograniczenie dotyczące czasu oceny okluzji naczyń. W grupie IV tPA ocenę DMVO przeprowadzono za pomocą wyjściowej CTA/MRA, podczas gdy w grupie EVT – za pomocą cyfrowej angiografii subtrakcyjnej (DSA). Ta rozbieżność stanowi wyzwanie dla spójnej oceny, ponieważ migracja skrzepu po podaniu tPA może wpływać na wynik. Aby złagodzić wpływ tego ograniczenia, uwzględniono korekty dla punktacji DWI-ASPECTS i NIHSS w procesie PSM.

Kolejnym ograniczeniem jest dawka tPA stosowana w badaniu – 0,6 mg/kg zgodnie z japońskimi wytycznymi. Ta dawka jest niższa niż standardowa dawka w innych krajach wynosząca 0,9 mg/kg, co może ograniczać uogólnienie wyników na populacje stosujące wyższe dawkowanie. Wreszcie, badanie obejmowało pacjentów z punktacją mRS przed udarem wynoszącą 2 lub więcej, a dobry wynik kliniczny zdefiniowano jako punktację mRS 0-2 lub brak pogorszenia w skali mRS w 90 dni po udarze. Aby rozwiązać to ograniczenie, oceniono również doskonałe wyniki zdefiniowane jako punktacja mRS 0-1 w 90 dni, wykluczając pacjentów z punktacją mRS przed udarem wynoszącą 2 lub więcej.

Co oznaczają te wyniki dla codziennej praktyki neurologicznej?

Analiza japońskiego rejestru K-NET dostarcza wartościowych danych sugerujących, że trombektomia mechaniczna nie wykazuje przewagi nad dożylną terapią alteplazą w leczeniu pierwotnych okluzji dystalnych naczyń średniego kalibru. Po uwzględnieniu różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentów metodą propensity score matching, obie strategie terapeutyczne osiągnęły porównywalne wyniki kliniczne. Co więcej, analiza wrażliwości z użyciem ważenia według propensity score wykazała nawet trend w kierunku lepszych wyników w grupie IV tPA.

Profil bezpieczeństwa obu metod był ogólnie porównywalny, z wyjątkiem istotnie wyższej częstości krwotoków podpajęczynówkowych w grupie EVT (14,5% vs 0%). Choć większość tych krwotoków była bezobjawowa, stanowią one specyficzne powikłanie leczenia inwazyjnego wymagające uwagi klinicznej. Wyniki te wspierają aktualne wytyczne zalecające IV tPA jako leczenie pierwszego rzutu w DMVO, podczas gdy EVT może być rozważane jako alternatywa u pacjentów z przeciwwskazaniami do trombolizy dożylnej.

Badanie podkreśla również, że korzyści z EVT mogą różnić się między proksymalnymi okluzjami dużych naczyń a bardziej dystalnymi okluzjami średnich naczyń. W najdalszych okluzjach, takich jak M3, IV tPA może faktycznie prowadzić do lepszych wyników funkcjonalnych. Ostateczne rozstrzygnięcie tej kwestii wymaga przeprowadzenia randomizowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych, które z większą precyzją określą miejsce EVT w algorytmie postępowania w DMVO.