Alteplaza przed trombektomią a obrzęk mózgu – analiza MRCLEAN NO-IV

Alteplaza przed mechaniczną trombektomią – czy zwiększa ryzyko obrzęku mózgu? To pytanie od lat budzi kontrowersje w neurologii naczyniowej. Wieloośrodkowe badanie MRCLEAN NO-IV przynosi nowe dane: podanie alteplazy (IVT) przed EVT nie wpływa istotnie na progresję obrzęku mózgu w okresie subostrym, podczas gdy stopień reperfuzji pozostaje kluczowym czynnikiem determinującym dynamikę obrzęku.

Analiza objęła 115 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym i proksymalną okluzją naczyń wewnątrzczaszkowych, randomizowanych do grupy otrzymującej EVT samą (n=47) lub EVT poprzedzoną IVT (n=68). Badacze wykorzystali net water uptake (NWU) – zaawansowaną metodę denzytometryczną oceny zawartości wody w tkance mózgowej na podstawie NCCT – aby precyzyjnie zmierzyć progresję obrzęku w trzech punktach czasowych: wyjściowo, po 24 godzinach i po tygodniu od udaru.

Jak mierzono progresję obrzęku mózgu?

Zespół badawczy zastosował metodę NWU (net water uptake) – innowacyjne narzędzie denzytometryczne, które określa ilościowo zmiany zawartości wody w tkance niedokrwiennej. NWU oblicza się jako stosunek średniej gęstości obszaru niedokrwiennego do jego kontralateralnego odpowiednika w zdrowej półkuli, uwzględniając wyłącznie woksele o gęstości 20-80 jednostek Hounsfielda.

Proces wymagał precyzyjnej rejestracji obrazów: badania kontrolne (24h i 1 tydzień) najpierw dopasowywano do skanów wyjściowych tego samego pacjenta, następnie wyrównywano do standaryzowanego atlasu. Segmentacje obszarów niedokrwiennych odbijano lustrzanie na kontralateralną półkulę, co pozwalało na dokładne porównanie gęstości tkanki niedokrwiennej ze zdrową. Wyższe wartości NWU wskazują na większy obrzęk – parametr jest bezwymiarowy i mieści się w zakresie 0-100%.

Kluczowym wyzwaniem była ocena zmian niedokrwiennych w NCCT, szczególnie w fazach wczesnych (wyjściowo i po 24h), gdy obszary hipodensyjne mogą być słabo zdefiniowane. Segmentacje wyjściowe wykonywano automatycznie z wykorzystaniem modelu głębokiego uczenia (architektura 3D nnUNet), trenowanego na danych z rejestrów MRCLEAN (z wyłączeniem przypadków NO-IV). Segmentacje kontrolne przeprowadzał doświadczony neurolog, konsultując się z neuroradiologiem w trudnych przypadkach.

Kogo włączono do badania i jak wyglądały grupy?

Mediana wieku wynosiła 71 lat (IQR: 59-76), 63% stanowili mężczyźni. Pacjenci w grupie EVT+IVT byli istotnie młodsi niż w grupie EVT samej (67 vs 73 lata, p=0,04). Wyjściowa punktacja NIHSS wynosiła medianę 16 punktów (IQR: 11-19) w obu grupach, podobnie jak ASPECTS – mediana 9 punktów (IQR: 8-10), co świadczy o dobrym zrównoważeniu ciężkości udaru między ramionami badania.

Skuteczną reperfuzję (eTICI2B-3) osiągnięto u 96 pacjentów (83%), przy czym nieznacznie więcej w grupie EVT samej (89% vs 79%, p=0,25). Doskonałą reperfuzję (eTICI2C/3) uzyskano u 66 pacjentów (57%), z podobnym rozkładem między grupami (60% vs 56%, p=0,84). Mediana czasu od początku objawów do randomizacji wynosiła 92 minuty (IQR: 70-140), bez różnic między grupami.

Charakterystyka zmian niedokrwiennych w NCCT wyjściowym: pacjenci w grupie EVT samej mieli nieco mniejsze zmiany [mediana 11 mL (IQR: 2,5-26) vs 15 mL (IQR: 5,5-37), p=0,13] i nieznacznie niższe wyjściowe NWU [4% (IQR: 1,8-6,7) vs 4,5% (IQR: 2,4-6,7), p=0,67], choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Transformację krwotoczną stwierdzono u 36% pacjentów w obu grupach (p=1,0).

Czy alteplaza wpływa na progresję obrzęku?

Mediana NWU wzrosła dramatycznie w obu grupach: z wyjściowych 4-4,5% do 9,8% (EVT+IVT) i 8,3% (EVT samej) po 24 godzinach, osiągając około 15% w obu grupach po tygodniu. Choć progresja obrzęku w pierwszych 24 godzinach była średnio większa w grupie otrzymującej IVT, różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.

W analizie jednoczynnikowej podanie IVT nie wiązało się z istotnym wpływem na progresję NWU: β=1,5 (95% CI: -1,3 do 4,2; p=0,31) dla 24 godzin i β=-0,4 (95% CI: -3,5 do 2,8; p=0,83) dla tygodnia. Po skorygowaniu o wiek, płeć, wyjściowe NIHSS, ASPECTS, status reperfuzji i czas od początku objawów, wyniki pozostały nieistotne statystycznie: β=1,3 (p=0,34) dla 24h i β=-0,7 (p=0,66) dla tygodnia.

„Nasze wyniki sugerują, że podawanie alteplazy przed EVT nie wpływa na progresję obrzęku, podczas gdy stopień reperfuzji pozostaje istotnym czynnikiem determinującym dynamikę obrzęku” – piszą autorzy badania.

Jak stopień reperfuzji wpływa na obrzęk mózgu?

Skuteczna reperfuzja okazała się kluczowym czynnikiem ograniczającym progresję obrzęku. Pacjenci z eTICI2B/3 wykazywali istotnie mniejszy wzrost NWU w porównaniu z tymi, którzy nie osiągnęli skutecznej reperfuzji: β=-4,7 (95% CI: -8,3 do -1,1; p=0,01) dla 24 godzin i β=-6,4 (95% CI: -10,5 do -2,4; p=0,002) dla tygodnia.

Po uwzględnieniu czynników zakłócających w modelu wielozmiennym (wiek, płeć, NIHSS, ASPECTS, status IVT, czas od początku objawów), związek między skuteczną reperfuzją a zmniejszoną progresją obrzęku pozostał istotny statystycznie: β=-4,6 (p=0,01) dla 24h i β=-6,6 (p=0,003) dla tygodnia. Oznacza to, że skuteczna reperfuzja zmniejsza progresję obrzęku o około 4,6-6,6 punktów procentowych niezależnie od innych czynników.

Interesujące, że gdy próg reperfuzji podniesiono do eTICI2C/3 (niemal doskonała reperfuzja), związek osłabł. W analizie jednoczynnikowej pozostał istotny tylko dla 24 godzin [β=-2,9 (p=0,04)], a po skorygowaniu o zmienne zakłócające nie był już istotny statystycznie w żadnym punkcie czasowym [β=-2,5 (p=0,08) dla 24h; β=-2,6 (p=0,12) dla tygodnia].

Jak to interpretować? Autorzy sugerują kilka wyjaśnień. Po pierwsze, w badanej grupie dominowali pacjenci z dobrą reperfuzją (83% eTICI≥2B, 57% eTICI≥2C), co mogło ograniczyć moc statystyczną analizy. Po drugie, częściowa reperfuzja może wystarczająco chronić integralność ściany naczyniowej, aby ograniczyć obrzęk – dalsza poprawa z częściowej do niemal doskonałej może wnosić niewielki dodatkowy efekt w zakresie obrzęku, choć wyższe wyniki eTICI wciąż wiążą się z lepszymi wynikami funkcjonalnymi.

Co to oznacza dla codziennej praktyki neurologicznej?

Wyniki badania niosą kilka istotnych przesłań dla klinicystów. Po pierwsze, obawy przed nasileniem obrzęku mózgu nie powinny być argumentem przeciwko stosowaniu alteplazy przed EVT u pacjentów kwalifikujących się do obu metod leczenia. Alteplaza nie wpływa istotnie na progresję obrzęku w okresie subostrym, co wspiera jej stosowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

Po drugie, badanie potwierdza fundamentalną zasadę terapii udaru: osiągnięcie skutecznej reperfuzji (eTICI2B/3) jest priorytetem. Pacjenci z dobrą reperfuzją mieli o 4,7% mniejszy wzrost obrzęku po 24 godzinach i o 6,4% po tygodniu – różnice klinicznie istotne, które mogą przekładać się na lepsze rokowanie.

Trzeci aspekt dotyczy czasu do leczenia. Chociaż badanie MRCLEAN NO-IV nie wykazało szkodliwego wpływu IVT na obrzęk, warto pamiętać o wynikach metaanalizy Kaesmachera i wsp., która sugerowała, że korzyść z IVT przed EVT może być zależna od czasu – istotna statystycznie tylko jeśli podano ją w ciągu 2 godz. 20 min od początku objawów. U pacjentów zgłaszających się później w oknie terapeutycznym stosunek ryzyka do korzyści może być mniej korzystny.

Czy warto rozważyć terapie uzupełniające? Autorzy zwracają uwagę na badania nad miejscowym podawaniem alteplazy lub tenekteplazy po EVT (badania PEARL, ANGEL-TNK), które mają na celu poprawę przepływu mikrokrążeniowego i potencjalne ograniczenie progresji zawału i obrzęku. Wyniki są obiecujące, choć jeszcze nie definitywne. Środki osmotyczne jako terapia wspomagająca u wybranych pacjentów również pozostają tematem badań, choć jak dotąd żadna strategia neuroprotekcyjna nie przyniosła przełomowych rezultatów.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy otwarcie wskazują na kilka istotnych ograniczeń. Niewielka liczba pacjentów (n=115) mogła ograniczyć moc statystyczną – potencjalnie znaczące związki między IVT a progresją obrzęku mogły pozostać niewykryte. Precyzja szacunków efektu również była ograniczona, co utrudnia wyciąganie definitywnych wniosków.

Badanie nie uwzględniało zmiennych proceduralnych związanych z trombektomią – liczby podejść cewnikowych, wyboru urządzenia, lokalizacji skrzepu. Te czynniki mogą wpływać na uszkodzenie śródbłonka i następową progresję obrzęku, ale nie zostały włączone do analizy. Wpływ zmiennych związanych z interwencją na progresję obrzęku pozostaje zatem niepewny.

Metodologiczne wyzwanie stanowiła ocena zmian niedokrwiennych w NCCT, szczególnie w fazach wczesnych (wyjściowo i po 24h), gdy obszary hipodensyjne mogą być słabo widoczne. Co więcej, segmentacje wyjściowe wykonywano automatycznie bez manualnej walidacji przez klinicystów – mogło to wprowadzić błędy, zwłaszcza że zawały w NCCT wyjściowym są często subtelne z powodu niskiego kontrastu i niewyraźnych granic. Przyszłe badania powinny włączyć walidację ekspercką segmentacji automatycznych.

Kolejne ograniczenie dotyczy pacjentów z transformacją krwotoczną. W przeciwieństwie do oryginalnej metody Minerupa (która wykluczała wszystkich pacjentów z krwawieniem), autorzy włączyli takich pacjentów, ale usuwali obszary krwawienia z segmentacji. Choć podejście to zapobiega włączeniu tkanki nieobrzękowej, może prowadzić do niedoszacowania NWU – krwawienia występują w strefach z największym zaburzeniem bariery krew-mózg, gdzie spodziewane jest też największe gromadzenie wody. W dużych krwotokach (np. PH-2) otaczający obrzęk może być uciskany przez krwiak, zmniejszając pozorną objętość hipodensyjną w TK.

Czy należy zmieniać obecną strategię terapeutyczną?

Badanie MRCLEAN NO-IV dostarcza uspokajających danych: alteplaza przed mechaniczną trombektomią nie nasila progresji obrzęku mózgu w okresie subostrym. Obrzęk wzrasta dramatycznie u wszystkich pacjentów po udarze – niezależnie od zastosowania IVT – osiągając medianę około 15% po tygodniu. Kluczowym czynnikiem ograniczającym ten proces pozostaje stopień osiągniętej reperfuzji, a nie sama farmakoterapia fibrynolityczna.

Wyniki sugerują, że stosowanie alteplazy zgodnie z obecnymi wytycznymi jest uzasadnione i nie powinno być ograniczane ze względu na obawy przed nasileniem obrzęku. Priorytetem pozostaje osiągnięcie jak najlepszej reperfuzji (eTICI2B/3 lub wyższej), co może zmniejszyć progresję obrzęku o 4,7-6,6 punktów procentowych. Przyszłe badania powinny uwzględnić większe grupy pacjentów, zmienne proceduralne oraz ocenić, czy strategie poprawy przepływu mikrokrążeniowego (np. miejscowa fibrynoliza po EVT) mogą dodatkowo ograniczyć rozwój obrzęku i poprawić wyniki kliniczne.

Dla klinicystów kluczowe pozostaje pytanie: u kogo i kiedy stosować IVT przed EVT? Chociaż to badanie nie wykazało szkodliwego wpływu na obrzęk, warto pamiętać o zależności czasowej korzyści z IVT – im wcześniej od początku objawów, tym większy potencjał terapeutyczny. U pacjentów zgłaszających się później w oknie terapeutycznym indywidualna ocena ryzyka i korzyści pozostaje kluczowa.