Czym jest SVS w badaniach MRI przy udarze?
Obecność znaku naczyniowej podatności (SVS) w obrazowaniu rezonansem magnetycznym (MRI) mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym stanowi wizualizację in situ skrzepliny zamykającej zajęte naczynie wewnątrzczaszkowe. Dodatni wynik SVS (SVS+) widoczny jako hipointensywny sygnał w obrazowaniu T2* gradient recalled echo (T2* GRE) lub obrazowaniu zależnym od podatności magnetycznej (SWI) odpowiada skrzeplinie bogatej w czerwone krwinki (RBC). Zjawisko to obserwuje się u 70-90% pacjentów z udarem z widocznym zamknięciem naczynia w angiografii MR.
Dostępne dowody wskazują na korzystny związek SVS+ z wynikami klinicznymi i stopniem rekanalizacji po trombektomii. Natomiast w przypadku pacjentów leczonych wyłącznie dożylną alteplazą wykazano negatywny związek SVS+ z wynikami klinicznymi. Wpływ statusu SVS na efekt leczenia dożylną alteplazą w połączeniu z trombektomią (IVT+EVT) w porównaniu do samej trombektomii (EVT) pozostaje niejasny. Identyfikacja podgrup pacjentów, którzy reagują odmiennie na dodatkową dożylną alteplazą w sytuacji, gdy trombektomia jest natychmiast dostępna, jest kluczowa dla podejmowania decyzji i oferowania najskuteczniejszego leczenia ostrego udaru.
Jakie pytania stawia badanie SWIFT DIRECT?
Badanie SWIFT DIRECT było jednym z sześciu międzynarodowych badań mających na celu ocenę efektu leczenia samą EVT w porównaniu do kombinacji IVT+EVT u pacjentów z zamknięciem dużego naczynia w przedniej cyrkulacji. Niniejsza wtórna analiza badania SWIFT DIRECT miała na celu zbadanie, czy status SVS modyfikuje efekt leczenia IVT+EVT w porównaniu z samą EVT u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym wynikającym z zamknięcia dużego naczynia w przedniej cyrkulacji. Ponadto przeanalizowano wpływ indywidualnych cech SVS na skuteczną reperfuzję i inne drugorzędne wyniki po leczeniu.
Badanie SWIFT DIRECT było prospektywnym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, w którym między 29 listopada 2017 a 7 maja 2021 roku zrandomizowano 408 pacjentów. Ta wtórna analiza obejmowała tylko pacjentów, których stopień reperfuzji po interwencji był znany i którzy mieli odpowiednią jakość SWI do oceny statusu SVS, co zostało ocenione przez centralne laboratorium obrazowania. Ostatecznie do analizy włączono 197 pacjentów, z których 103 otrzymało IVT+EVT (52%). SVS+ odnotowano w wyjściowym obrazowaniu u 181 uczestników (92%), a SVS- u pozostałych 16 uczestników (8%).
SVS definiowano jako obecność hipointensywnego sygnału w sekwencjach T2*-ważonych, przy użyciu GRE lub SWI, odpowiadającego zamkniętej i objawowej tętnicy wewnątrzczaszkowej w MRI uzyskanym przy przyjęciu. Dla pacjentów z SVS+ oceniano następujące zmienne: (1) lokalizację SVS, (2) długość skrzepliny, (3) największą średnicę skrzepliny, (4) zakres artefaktu rozkwitu przy użyciu wskaźnika przeszacowania oraz (5) obecność dwuwarstwowego SVS.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była skuteczna reperfuzja definiowana jako pointerwnecyjny eTICI 2b-3. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały: zmodyfikowany sukces pierwszego przejścia, przedinterwencyjną reperfuzję, niezależność funkcjonalną po 90 dniach (mRS 0-2) oraz mRS po 90 dniach. Punkty końcowe bezpieczeństwa stanowiły śmiertelność po 90 dniach i jakiekolwiek krwawienie wewnątrzczaszkowe (ICH) do wizyty po randomizacji (24±6h).
Głównym celem było przeanalizowanie, czy obecność SVS modyfikuje efekt IVT+EVT w porównaniu do samej EVT na skuteczną reperfuzję i wtórne wyniki. Cele drugorzędowe obejmowały analizę, czy obecność SVS jest związana ze skuteczną reperfuzją i wtórnymi wynikami, oraz czy indywidualne cechy SVS były związane ze skuteczną reperfuzją i wtórnymi wynikami w podgrupie SVS+.
Kluczowe informacje o SVS w badaniu SWIFT DIRECT:
- SVS+ (znak naczyniowej podatności) występował u 92% badanych pacjentów z udarem
- Pacjenci z SVS+ mieli:
- Lepsze wskaźniki skutecznej reperfuzji (95% vs 88%)
- Wyższy odsetek niezależności funkcjonalnej po 90 dniach (67% vs 56%)
- Krótszy czas od przyjęcia do rozpoczęcia leczenia
- Najczęstszą przyczyną udaru u pacjentów z SVS+ była zatorowość sercowa (41%)
Jakie różnice demograficzne i czasowe występują u pacjentów z SVS+ i SVS-?
Średnia wieku przy włączeniu wynosiła 73 lata (IQR 65-81) i 61 lat (IQR 46-70) odpowiednio u pacjentów z SVS+ i SVS-. Pod względem innych danych demograficznych (płeć, waga i ciśnienie krwi) lub znanych czynników ryzyka nie znaleziono dowodów na jakiekolwiek różnice między pacjentami z SVS+ a tymi z SVS-. 81% uczestników z SVS+ wykazało okluzję tętnicy środkowej mózgu (n=146/181), podczas gdy 44% (n=7/16) osób z SVS- miało okluzję dystalnej części tętnicy szyjnej wewnętrznej. Okluzja tandemowa występowała u 10% uczestników z SVS+ (n=18/181) i u 44% osób z SVS- (n=7/16).
W porównaniu do uczestników z SVS-, osoby z SVS+ miały krótszy czas od przybycia na oddział ratunkowy do IVT (65 min [IQR 50-79] versus 80 min [IQR 68-138]) oraz czas od przybycia do nakłucia pachwiny (84 min [IQR 73-100] versus 104 min [IQR 85-123]), podczas gdy czas od IVT do nakłucia pachwiny nie różnił się znacząco (24 min [15-35] versus 24 min [7-30]).
Przedinterwencyjna reperfuzja eTICI 2a-3 wystąpiła u 7% (n=13/181) uczestników z SVS+ i u 19% pacjentów z SVS- (n=3/16). Trombektomię przeprowadzono u 92% pacjentów z SVS+ (n=167/181) i u wszystkich pacjentów z SVS- (n=16/16). Liczba pointerwnecyjnych skutecznych reperfuzji była podobna między uczestnikami z SVS+ (95%, n=172/181) i SVS- (88%, n=14/16). Nie było istotnych różnic między obiema grupami w zakresie innych drugorzędowych punktów końcowych i wyników bezpieczeństwa.
Rozkład etiologii udaru nie różnił się znacząco między obiema grupami. Pacjenci z SVS+ głównie wykazywali zatorowość sercową (41%, n=74/181) i nieokreśloną etiologię (37%, n=66/181). Większość pacjentów z SVS- miała nieokreśloną etiologię (50%, n=8/16) lub miażdżycę dużych tętnic (25%, n=4/16).
Czy SVS wpływa na skuteczność reperfuzji i wyniki kliniczne?
W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, nie znaleziono dowodów na heterogeniczność efektu leczenia w zakresie pointerwnecyjnej skutecznej reperfuzji (P dla interakcji = 0,55). Nie było również dowodów na wyższe szanse skutecznej reperfuzji u uczestników leczonych IVT+EVT w porównaniu do samej EVT ogółem (aOR 1,53, 95% CI 0,44-5,24) lub przy ocenie według podgrupy SVS (SVS+ aOR 1,52, 95% CI 0,39-5,96; SVS- aOR 4,15, 95% CI 0,21-80,80).
Reperfuzja po pierwszym przejściu wystąpiła u 61% pacjentów w grupie IVT+EVT w porównaniu do 46% w grupie samej EVT (aOR 1,83, 95% CI 1,02-3,30, P=0,04), jednak interakcja nie była istotna (P dla interakcji = 0,87). Nie było dowodów na to, że przydział do leczenia przyczyniał się do efektu pierwszego przejścia w podgrupach SVS (SVS+ aOR 1,85, 95% CI 1,00-3,42; SVS- aOR 1,57, 95% CI 0,23-10,82).
Istniały pewne dowody na heterogeniczność efektu leczenia dla przedinterwencyjnej reperfuzji (P dla interakcji = 0,02) z wyższą przedinterwencyjną reperfuzją po IVT+EVT u uczestników z SVS+ (aOR 7,95, 95% CI 1,42-44,46, P=0,02), ale nie dla tych z SVS- (aOR 0,05, 95% CI 0,00-2,05, P=0,12) lub wszystkich uczestników (aOR 3,24, 95% CI 0,97-10,83, P=0,06). W odniesieniu do wyników funkcjonalnych po 90 dniach (mRS 0-2 i przesunięcie mRS) oraz wyników bezpieczeństwa, nie znaleziono dowodów na heterogeniczność efektu leczenia.
W uproszczonym modelu, heterogeniczność efektu leczenia dla przedinterwencyjnej reperfuzji (P dla interakcji = 0,02) była istotna z wyższą przedinterwencyjną reperfuzją po IVT+EVT dla wszystkich uczestników (aOR 3,76, 95% CI 1,12-12,58, P=0,03) i pozostała istotna dla pacjentów z SVS+ (aOR 8,83, 95% CI 1,58-49,34, P=0,01). Wszystkie inne wyniki były porównywalne z głównym modelem.
Pointerwnecyjna skuteczna reperfuzja była obserwowana u 172 uczestników (95%) z SVS+ i 14 uczestników (88%) z SVS- i była związana z SVS+ (aOR 6,83, 95% CI 1,14-40,82, P=0,04). 67% (n=121/181) uczestników z SVS+ w porównaniu do 56% (n=9/16) uczestników z SVS- osiągnęło niezależność funkcjonalną (mRS 0-2) po 90 dniach (aOR 4,43, 95% CI 1,29-15,20, P=0,02). Nie zaobserwowano dalszego związku SVS z innymi drugorzędowymi punktami końcowymi lub wynikami bezpieczeństwa. Ustalenia te pozostały niezmienione przy zastosowaniu uproszczonego modelu.
Jakie są obrazowe cechy SVS i ich znaczenie?
Analiza SVS została przeprowadzona na sekwencjach MRI wrażliwych na podatność magnetyczną, przy użyciu SWI u 22% (44/197), T2*-GRE u 77% (152/197) lub obu u 1% (1/197) wszystkich włączonych uczestników.
W analizie charakterystyk SVS u pacjentów z SVS+, 56% (102/181) wszystkich SVS było zlokalizowanych w prawostronnym obszarze przedniego krążenia. Najbardziej proksymalny koniec SVS był zlokalizowany w terminalnej ICA u 12%, w M1 u 85% i w M2 u 3% przypadków. Mediana długości SVS, średnicy i wskaźnika przeszacowania wynosiła odpowiednio 12 mm (IQR 8,4-16), 4,3 mm (IQR 3,5-5,5) i 1,7 (IQR 1,3-2,1). 17% wszystkich SVS było dwuwarstwowych (31/181).
Żadna z cech SVS nie wykazała istotnego związku z końcową skuteczną reperfuzją ani z żadnym z drugorzędowych punktów końcowych lub wyników bezpieczeństwa. Istniała tendencja w kierunku niższych szans przedinterwencyjnej reperfuzji wraz ze wzrostem średnicy SVS (P=0,05), której nie można było potwierdzić przy użyciu uproszczonego modelu (P=0,10). Tendencje w kierunku wyższych szans jakiegokolwiek ICH po 24 godzinach można było zaobserwować wraz ze wzrostem długości SVS (P=0,07) i obecnością dwuwarstwowego SVS (P=0,08), i były one jeszcze silniejsze przy użyciu uproszczonego modelu (P=0,05, P=0,02).
Ważne wnioski dla praktyki klinicznej:
- Status SVS nie powinien być obecnie używany jako kryterium wyboru między leczeniem skojarzonym (alteplaza + trombektomia) a samą trombektomią
- U pacjentów z SVS+ zaobserwowano lepszą odpowiedź na alteplazę w zakresie przedinterwencyjnej reperfuzji
- Cechy SVS (długość, średnica, lokalizacja) nie wykazały istotnego związku z wynikami klinicznymi
- Potrzebne są dalsze badania z większą liczbą pacjentów, aby potwierdzić znaczenie kliniczne SVS
Jakie wnioski i ograniczenia wynikają z analiz SVS?
Główne wnioski z tego badania są następujące: (1) Status SVS nie wydaje się modyfikować efektu przydziału do IVT+EVT w porównaniu do samej EVT ani na wskaźnik pointerwnecyjnej skutecznej reperfuzji, ani na wyniki funkcjonalne. (2) IVT z użyciem alteplazy może szczególnie sprzyjać przedinterwencyjnej reperfuzji u pacjentów z SVS+ w przypadku proksymalnej wewnątrzczaszkowej okluzji przedniego krążenia. (3) SVS+ może być związane z wyższymi wskaźnikami skutecznej reperfuzji i niezależności funkcjonalnej po 90 dniach. (4) Cechy SVS nie wykazały żadnego związku z wynikami.
Według obecnych retrospektywnych dowodów dotyczących trombektomii, w porównaniu do pacjentów z SVS-, pacjenci z udarem z SVS+ w wyjściowym MRI wykazywali lepsze wyniki radiologiczne (skuteczna reperfuzja definiowana jako wynik TICI 2b-3) i lepsze wyniki kliniczne po 90 dniach (mRS ≤ 2) po trombektomii. Różnice te są przypisywane fizycznym charakterystykom typów skrzeplin związanych z SVS+ lub SVS-. Jak wspomniano we wstępie, u pacjentów z SVS+ proporcja RBC w histologicznym składzie pozyskanych skrzeplin jest wyższa niż u pacjentów z SVS-. Uważa się, że skrzepliny bogate w RBC są łatwiejsze do pozyskania, ponieważ są mniej sztywne i bardziej odkształcalne niż skrzepliny bogate w płytki krwi i fibrynę, najczęściej spotykane u pacjentów z SVS-. Skrzepliny bogate w płytki krwi i fibrynę są sztywniejsze i bardziej elastyczne, co zmniejsza prawdopodobieństwo zaangażowania i interakcji z urządzeniem do trombektomii. Według Gunning i wsp., skrzepy bogate w płytki krwi i fibrynę mają również wyższy współczynnik tarcia i, w związku z tym, większy opór przed ślizganiem się po wewnętrznej części naczynia podczas pozyskiwania skrzepu.
W dwóch niedawnych metaanalizach obecnych dowodów dotyczących odpowiedzi na samą dożylną alteplazę, pacjenci z SVS+ wykazywali niższe wskaźniki reperfuzji i gorsze wyniki funkcjonalne niż ci z SVS-. Według Liu i wsp., skrzepliny SVS- lepiej reagują na dożylną alteplazę z rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu ze względu na ich wyższą zawartość fibryny. Ponadto, ze względu na czasową zależność desaturacji oksyhemoglobiny erytrocytów, starsze skrzepliny mają wyższe poziomy deoksyhemoglobiny i hemosyderyny, co skutkuje niejednorodnością pola magnetycznego, co sprawia, że te skrzepliny są bardziej widoczne jako SVS+ na sekwencjach SWI. Starsze skrzepliny są trudniejsze do rozpuszczenia dożylną alteplazą, ponieważ stają się bardziej skompresowane przez skurcz skrzepliny (wzrost gęstości i zmniejszenie rozmiaru). Jest to spowodowane skurczem płytek krwi i zwiększonym odkładaniem fibryny (prowadzącym do mniejszych porów w sieci fibryny, zmniejszając penetrację dożylnej alteplazy do skrzepliny). Dodatkowo, leukocyty infiltrują skrzepliny z czasem, a ich aktywacja prowadzi do oporności na dożylną alteplazę.
Na podstawie przedstawionych wyników nie ma obecnie wystarczających dowodów, aby zalecać używanie statusu SVS przy podejmowaniu decyzji o celowości leczenia IVT+EVT w porównaniu do samej EVT u pacjentów z udarem z zamknięciem dużego naczynia przedniego krążenia.
Badanie miało jednak pewne ograniczenia. Po pierwsze, przeprowadzono analizę post hoc randomizowanego badania klinicznego, które nie było zaprojektowane do odpowiedzi na konkretne pytanie postawione w tym badaniu. Po drugie, populacja badana obejmowała tylko pacjentów z przednim i proksymalnym zamknięciem naczynia (ICA, segment M1 i M2 MCA), którzy kwalifikowali się do trombektomii. W konsekwencji nasze wyniki nie mogą być uogólnione na pacjentów z dystalnym zamknięciem MCA i innymi przednimi lub tylnymi zamknięciami. Po trzecie, ze względu na małą wielkość próby (zwłaszcza w grupie SVS-) moc statystyczna jest niska, a brak dowodów nie może być interpretowany jako dowód braku. Ponadto istnieje szansa na fałszywie pozytywne wyniki ze względu na wiele testowanych wyników (inflacja błędu alfa), a istotne wyniki interakcji dotyczące drugorzędowych punktów końcowych należy traktować ostrożnie. Potrzebne są dalsze badania z większą wielkością próby, które odpowiedzą na to samo pytanie, aby potwierdzić te wyniki. Po czwarte, analiza heterogeniczności efektu leczenia w odniesieniu do poszczególnych cech SVS nie była możliwa ze względu na ograniczoną moc dla poszczególnych zmiennych. Po piąte, stosowanie różnych protokołów obrazowania i różnych natężeń pola MRI przez poszczególne ośrodki badawcze mogło wpłynąć na ocenę statusu SVS, a w konsekwencji na wpływ statusu SVS na przydzielone leczenie.
Badanie to nie wykazało wpływu statusu SVS na efekt leczenia po przydziale do dożylnej alteplazy plus trombektomii w porównaniu do samej trombektomii w odniesieniu do końcowych wskaźników reperfuzji i wyników funkcjonalnych po 90 dniach u pacjentów z udarem z zamknięciem dużego naczynia przedniego krążenia. U uczestników z SVS+ wskaźnik przedinterwencyjnej reperfuzji po dożylnej alteplazach był wyższy niż u tych leczonych tylko trombektomią. Niezależnie od przydziału leczenia, istniały dowody na to, że SVS+ jest związane z skuteczną reperfuzją i niezależnością funkcjonalną po 90 dniach. Jednak nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać używanie SVS do podejmowania decyzji na korzyść lub przeciwko dożylnej alteplazach przed trombektomią. Indywidualne cechy SVS nie były związane z żadnym wynikiem klinicznym lub obrazowym. Potrzebne są dalsze badania z większą liczbą próbek i uwzględnieniem danych z rzeczywistego świata, aby potwierdzić te ustalenia.
Podsumowanie
Badanie SWIFT DIRECT analizowało znaczenie znaku naczyniowej podatności (SVS) w obrazowaniu MRI u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. SVS+ występował u 92% badanych i był związany z lepszymi wynikami reperfuzji oraz funkcjonalnymi po 90 dniach. Status SVS nie modyfikował jednak efektów leczenia skojarzonego (alteplaza + trombektomia) w porównaniu do samej trombektomii. U pacjentów z SVS+ zaobserwowano wyższy wskaźnik przedinterwencyjnej reperfuzji po podaniu alteplazy. Analiza cech SVS, takich jak lokalizacja, długość czy średnica skrzepliny, nie wykazała istotnego związku z wynikami klinicznymi. Mimo obiecujących wyników, obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby wykorzystywać status SVS jako kryterium wyboru metody leczenia udaru. Badanie miało pewne ograniczenia, w tym małą liczebność grupy SVS- oraz różnorodność protokołów obrazowania w ośrodkach badawczych.
