Tenekteplaza vs alteplaza w leczeniu udaru mózgu – co jest skuteczniejsze?

Czy reperfuzja kluczem do skutecznego leczenia udaru mózgu?

Udar mózgu stanowi istotne obciążenie zdrowotne na skalę globalną, będąc drugą najczęstszą przyczyną śmierci i trzecią przyczyną niepełnosprawności na świecie według danych z 2019 roku. Udar niedokrwienny (IS), spowodowany okluzją naczynia prowadzącą do zmniejszonego przepływu krwi do tkanki mózgowej i w konsekwencji do uszkodzenia neurologicznego, jest najczęstszym podtypem udaru. Głównym celem terapeutycznym jest szybka reperfuzja za pomocą dożylnych leków fibrynolitycznych, z lub bez trombektomii mechanicznej.

Alteplaza (tPA) jest aktywatorem plazminogenu tkankowego stosowanym w celu szybkiej reperfuzji. Jest to jedyny środek fibrynolityczny zatwierdzony przez FDA do leczenia pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, a jego zastosowanie jest ograniczone do leczenia w ciągu 3 godzin od wystąpienia udaru. Jednak korzyści zostały rozszerzone do 4,5 godziny na podstawie badania European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). W rezultacie American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) oraz European Stroke Organization (ESO) zalecają alteplazę jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego do 4,5 godziny. Alteplaza ma jednak kilka ograniczeń, w tym krótki okres półtrwania wymagający dawki bolus, a następnie jednogodzinnej infuzji, powikłania krwotoczne oraz wskaźniki rekanalizacji poniżej 40%. Dlatego badanie alternatywnych terapii jest niezbędne.

W porównaniu z alteplazą, tenekteplaza (TNK) jest genetycznie zmodyfikowanym aktywatorem plazminogenu tkankowego trzeciej generacji o 15-krotnie większej swoistości dla fibryny i 80-krotnie większej odporności na inhibitor aktywatora plazminogenu-1, co czyni ją obiecującą alternatywą. FDA pierwotnie zatwierdziła TNK do leczenia pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) zanim przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) stała się złotym standardem postępowania. W porównaniu z alteplazą, TNK ma dłuższy okres półtrwania i niższy klirens osoczowy, co umożliwia jej podawanie w postaci dawki bolus. Kilka randomizowanych badań klinicznych (RCT) oceniało bezpieczeństwo i skuteczność tenekteplazy w porównaniu z alteplazą przy różnych dawkach TNK (0,1, 0,25 i 0,4 mg/kg) u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Niektóre krajowe wytyczne zalecają stosowanie tenekteplazy w leczeniu udaru niedokrwiennego, a ostatnie wytyczne European Stroke Organization (ESO) zalecają TNK w dawce 0,25 mg/kg jako alternatywę dla alteplazy.

Jak oceniono bezpieczeństwo i skuteczność tenekteplazy?

Niniejsze badanie miało na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności tenekteplazy w porównaniu z alteplazą, omówienie jej ograniczeń i wyjaśnienie optymalnej dawki tenekteplazy. Celem było również ocena wpływu wyjściowego wyniku w skali udaru NIH (NIHSS), średniego wieku, płci i nadciśnienia na skuteczność tenekteplazy.

Metodologia tego systematycznego przeglądu i meta-analizy była zgodna z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis 2020 (PRISMA). Predefiniowany protokół został zarejestrowany w International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) pod numerem CRD42024596896. Systematycznie przeszukano cztery kluczowe bazy danych: PubMed, Web of Science, Scopus i Cochrane Library, do 17 listopada 2024 roku. Włączono badania obejmujące: (1) pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia i kwalifikujących się do trombolizy, (2) porównujące tenekteplazę z alteplazą, (3) raportujące wyniki bezpieczeństwa i skuteczności, w tym doskonałe wyniki funkcjonalne i wskaźniki śmiertelności. Badania musiały być randomizowanymi badaniami kontrolnymi (RCT), napisanymi w języku angielskim i dotyczącymi wyłącznie pacjentów ludzkich.

Pierwotne wyniki skuteczności obejmowały istotną poprawę neurologiczną i doskonałe wyniki funkcjonalne. Doskonałe wyniki funkcjonalne definiowano jako wynik w skali mRS 0-1 po 90 dniach. Istotną poprawę neurologiczną definiowano zgodnie z artykułami RCT. Większość badań definiowała istotną poprawę neurologiczną jako redukcję wyniku NIHSS o ≥ 8 punktów po 24 godzinach. Niektóre badania definiowały ją jako redukcję o ≥ 4 punkty lub wynik NIHSS 0 lub 1 po 24 godzinach. Pierwotne wyniki bezpieczeństwa obejmowały objawowy krwotok śródczaszkowy (sICH) w ciągu 24, 36 i 48 godzin, a także wskaźniki śmiertelności po 3 miesiącach.

W systematycznym przeglądzie i meta-analizie, która objęła 13 randomizowanych badań klinicznych (RCT) z łączną liczbą 9053 pacjentów (4637 otrzymało tenekteplazę, a 4416 alteplazę), przeprowadzono kompleksową ocenę różnych dawek tenekteplazy. Większość badań testowała dawkę 0,25 mg/kg TNK z maksymalną dawką 25 mg, podczas gdy niektóre badały dawki 0,4 mg/kg, 0,1 mg/kg i 0,32 mg/kg TNK. Dwanaście badań było otwartymi randomizowanymi badaniami klinicznymi ze ślepymi punktami końcowymi, podczas gdy badanie Heley 2010 było podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniem kontrolowanym. Badania wykorzystywały różne typy randomizacji; większość z nich stosowała randomizację blokową, ale kilka stosowało stratyfikacje i mieszankę randomizacji i minimalizacji.

Jakie wyniki osiągnięto przy zastosowaniu TNK?

Wyniki wykazały, że pacjenci przyjmujący TNK w dawce 0,25 mg/kg uzyskali wyższe wskaźniki doskonałych wyników funkcjonalnych niż pacjenci przyjmujący alteplazę (RR: 1,06, 95% CI (1,01-1,1), p = 0,01, I² 0%). Jednakże nie stwierdzono różnicy między obiema grupami w osiąganiu istotnej poprawy neurologicznej (RR: 1,04 95% CI (0,98-1,11), P = 0,23, I² 18%). Analiza podgrup dla istotnej poprawy neurologicznej w oparciu o środowisko badania nie wykazała różnic między populacjami europejskimi i chińskimi. W obu grupach TNK 0,25 mg/kg był nieco lepszy od alteplazy bez statystycznie istotnej różnicy.

TNK w dawce 0,25 mg/kg nie miał statystycznie istotnego wpływu na śmiertelność ani na częstość występowania objawowego krwotoku śródczaszkowego (sICH) (RR: 0,97, 95% CI (0,82-1,15) P = 0,71, I² 12%) i (RR: 1,12, 95% CI (0,83-1,52) P = 0,47, I² 0%). Większość badań obejmowała pacjentów, którzy kwalifikowaliby się do trombektomii mechanicznej dla lepszej interpretacji wszystkich pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym; jednak badanie Campbella z 2018 roku opierało się na porównaniu między TNK 0,25 mg/kg a alteplazą przed trombektomią mechaniczną, a ich wyniki wykazały, że TNK 0,25 mg/kg był lepszy od alteplazy w osiąganiu wczesnej rekanalizacji (P = 0,04) bez statystycznie istotnej różnicy w osiąganiu doskonałych wyników funkcjonalnych, istotnej poprawy neurologicznej, zmniejszonych wskaźników śmiertelności lub wskaźników sICH.

Z drugiej strony, TNK w dawce 0,4 mg/kg wykazywał gorsze wyniki w zakresie bezpieczeństwa niż alteplaza, zwiększając śmiertelność i częstość występowania objawowego krwotoku śródczaszkowego (RR: 1,32, 95% CI (0,6-2,9) P = 0,49, I² 60%) i (RR: 2,27, 95% CI (0,7-7,36) P = 0,17, I² 41%). Jednakże ze względu na małą liczbę badań nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków.

Przeprowadzono analizę wrażliwości za pomocą testu leave-one-out dla wszystkich wyników porównujących TNK 0,25 mg/kg z alteplazą, co wykazało, że nie ma pojedynczego badania, które mogłoby zmienić istotność wyniku. Jednak dla istotnej poprawy neurologicznej, badanie Parson było źródłem heterogeniczności, ponieważ po jego usunięciu wartość p Cochrana Q zmieniła się z 0,03 na 0,29, a I² zmieniła się z 53 na 18%. Może to wynikać z faktu, że badanie Parsons obejmowało pacjentów z udarem do 12 godzin po wystąpieniu.

Przeprowadzona meta-regresja wykazała, że wzrost wyjściowego wyniku w skali NIHSS miał statystycznie istotny negatywny wpływ na osiągnięcie korzystnych wyników funkcjonalnych (mRS 0-2) (SE 0,1 95% CI (0,092-0,04) P = 0,025), a wzrost odsetka mężczyzn miał negatywny wpływ na korzystne wyniki funkcjonalne, chociaż nie był on statystycznie istotny (SE 0,0048 95% CI (-0,018-0,0009) P = 0,08).

Czy wyniki badań potwierdzają przewagę TNK?

Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi przeglądami systematycznymi i meta-analizami porównującymi różne dawki i różne warunki stosowania TNK z alteplazą. Na przykład, w badaniu Wu i wsp. z 2024 roku porównano TNK z alteplazą u pacjentów poddawanych trombektomii mechanicznej i wykazano, że TNK był lepszy od alteplazy pod względem wczesnej rekanalizacji, z obniżoną śmiertelnością i nie był gorszy pod względem częstości występowania sICH. Inna meta-analiza porównująca populacje azjatyckie i kaukaskie obejmowała 34 artykuły między RCT i kohortami z 59 601 pacjentami; TNK: 12 546 i Alteplaza: 47 055 pacjentów raportowała podobne wyniki. Wskaźnik wczesnej rekanalizacji był wysoki w populacjach azjatyckich. Porównanie dawek TNK wykazało, że dawka 0,25 mg/kg była związana z doskonałym wynikiem funkcjonalnym (mRS 0-1), podczas gdy TNK 0,1 mg/kg był lepszy dla wczesnej rekanalizacji, istotnej poprawy neurologicznej i sICH w porównaniu do alteplazy.

W poprzedniej meta-analizie sieciowej, Srisurapanont 2024 porównał różne dawki TNK z alteplazą i nie udowodnił wyższości TNK nad alteplazą pod względem wyniku mRS 0-1, chociaż również nie zgłosił różnicy w innych wynikach skuteczności w porównaniu z naszymi ustaleniami. Nie znaleźli statystycznie istotnych różnic między dwoma lekami pod względem bezpieczeństwa; jednak zgłosili, że TNK 0,4 mg/kg był związany z większym wskaźnikiem sICH.

Kilka badań porównało TNK z alteplazą przy użyciu danych z rzeczywistego świata. Warach i wsp. skupili się na sICH wśród 1925 pacjentów w grupie TNK i 7313 w grupie alteplazy i zgłosili zmniejszenie liczby pacjentów z sICH w grupie TNK w porównaniu do grupy alteplazy. Liu i wsp. zgłosili ten sam punkt końcowy co Warach i wsp. w badaniu w Chinach, z 1113 pacjentami w grupie TNK i 2360 pacjentami w grupie alteplazy, z medianą dawki TNK 0,25 mg/kg. Chociaż wykazali, że TNK jest bezpieczny w praktyce, istnieją obawy związane z ich wynikami, ponieważ pacjenci z grupy TNK byli znacznie młodsi niż pacjenci z grupy Alteplazy z mniejszym udarem.

Kilka badań oceniało skuteczność TNK w rozszerzonym oknie czasowym. Niedawny przegląd systematyczny i meta-analiza trzech RCT o małej wielkości próby porównujące TNK ze standardowym leczeniem medycznym u pacjentów z udarem po 4,5 godzinach od wystąpienia wykazały statystycznie istotne doskonałe wyniki funkcjonalne (P = 0,04), z pewnym zastrzeżeniem dotyczącym bezpieczeństwa, ponieważ wyniki miały tendencję do bycia lepszymi w grupach kontrolnych. Jednakże, ze względu na małą wielkość próby, nie można było wyciągnąć ostatecznych wniosków. Niedawne RCT w tym obszarze przyniosły zmienne wyniki. Xiong 2024 zgłosił znacznie lepsze wyniki TNK niż najlepsze postępowanie medyczne oraz doskonałe i korzystne wyniki funkcjonalne, z lepszym profilem bezpieczeństwa, bez statystycznej istotności. Jednak Coutts 2024 zgłosił, że najlepsze postępowanie medyczne było lepsze niż grupa TNK pod względem profili bezpieczeństwa i skuteczności, z mniejszą liczbą działań niepożądanych w grupie najlepszego postępowania medycznego. Może to wynikać z faktu, że Coutts 2024 obejmował pacjentów z niewielkim udarem niedokrwiennym. Konieczne są dalsze RCT, aby lepiej ocenić zastosowanie TNK w tej dziedzinie.

Jakie perspektywy niesie leczenie TNK w udarze mózgu?

Podsumowując, aktualne dane wskazują, że TNK w dawce 0,25 mg/kg zapewnia najlepsze ogólne wyniki. W porównaniu z alteplazą, TNK w dawce 0,25 mg/kg jest lepszy pod względem doskonałych wyników funkcjonalnych i nie jest gorszy pod względem istotnej poprawy neurologicznej i wyników bezpieczeństwa. Wniosek ten opiera się na istotności wartości P wyników i odpowiadających im przedziałów ufności. Obecna wiedza potwierdza, że TNK w dawce 0,25 mg/kg jest najlepszą opcją dawkowania w osiąganiu skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego do chwili obecnej. Dostępne dane sugerują, że dawki TNK 0,1 i 0,4 nie są dobrymi opcjami, jednak konieczne są dalsze RCT, aby to potwierdzić. Obecnie TNK w dawce 0,25 mg/kg może być bezpiecznie podawany pacjentom z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia, z lepszymi wynikami niż alteplaza.

Badanie ma kilka mocnych stron, jako że jest najbardziej aktualnym na ten ważny temat. Włączono randomizowane badania kontrolne w różnych grupach etnicznych, aby wzmocnić dowody. Wykazano, że TNK jest lepszy od alteplazy w osiąganiu doskonałych wyników funkcjonalnych i nie jest gorszy pod względem profilu bezpieczeństwa. Dlatego wytyczne postępowania w udarze niedokrwiennym mogą dalej zalecać TNK w dawce 0,25 mg/kg jako alternatywny, lepszy wybór w stosunku do alteplazy (tPA), co uczyni leczenie ostrego udaru niedokrwiennego bardziej elastycznym, jeśli alteplaza nie jest dostępna.

Jednakże istnieją pewne ograniczenia; włączono inne dawki TNK, które to dawki TNK 0,1 mg/kg i 0,4 mg/kg, dla których brakuje wystarczających danych do interpretacji ich wyników, więc nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących ich wyników, chyba że zostaną przeprowadzone inne randomizowane badania kontrolowane. Ponadto, siedem RCT miało pewne zastrzeżenia związane z oceną jakości, co ogranicza wiarygodność ich wyników. Innym ograniczeniem jest szeroki zakres przedziałów ufności dla sICH przy porównaniu TNK 0,25 mg/kg z alteplazą, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Wreszcie, wcześniej opublikowano przegląd systematyczny w tym zakresie z podobnymi wynikami.

Podsumowanie

Przeprowadzona meta-analiza 13 randomizowanych badań klinicznych, obejmująca łącznie 9053 pacjentów, wykazała wyższą skuteczność tenekteplazy (TNK) w dawce 0,25 mg/kg w porównaniu z alteplazą w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Pacjenci leczeni TNK osiągali lepsze wyniki funkcjonalne, przy zachowaniu podobnego profilu bezpieczeństwa w zakresie ryzyka krwawień śródczaszkowych i śmiertelności. TNK charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania i większą swoistością dla fibryny, co umożliwia podanie w pojedynczej dawce. Wyniki badań potwierdzają, że TNK w dawce 0,25 mg/kg może być bezpiecznie stosowana w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia udaru, stanowiąc skuteczną alternatywę dla alteplazy. Wyższe dawki TNK (0,4 mg/kg) wiązały się z gorszymi wynikami bezpieczeństwa, jednak ze względu na ograniczoną liczbę badań konieczne są dalsze analizy.