Argatroban z alteplazą w udarze – czy to skuteczne połączenie?

Czy nowe dowody zmieniają standardy leczenia udaru?

Argatroban stosowany w połączeniu z alteplazą nie poprawia wyników klinicznych u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, niezależnie od czasu od wystąpienia objawów do rozpoczęcia trombolizy (OTT) – wynika z analizy post-hoc badania ARAIS. Wyniki te podważają zasadność dodawania argatrobanu do standardowego leczenia trombolitycznego.

Terapie reperfuzyjne stanowią kluczowe leczenie w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu, a skuteczna rekanalizacja naczyń jest niezbędna dla poprawy wyników klinicznych. Niestety, tylko około jedna trzecia pacjentów otrzymujących dożylną alteplazę osiąga skuteczną rekanalizację naczyń. Co więcej, u części pacjentów z początkową rekanalizacją może dojść do ponownego zamknięcia naczynia, co prowadzi do pogorszenia stanu neurologicznego i gorszych wyników leczenia. Dlatego poszukuje się metod poprawiających rekanalizację naczyń w ostrym udarze niedokrwiennym.

Jakie mechanizmy i założenia kryją się za terapią argatrobanem?

Argatroban, bezpośredni inhibitor trombiny, jest stosowany w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego w Azji ze względu na jego rolę w hamowaniu zdarzeń naczyniowych indukowanych przez trombinę. Wcześniejsze wstępne badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo i potencjalne korzyści z połączenia argatrobanu z alteplazą w udarze niedokrwiennym spowodowanym niedrożnością dużych tętnic. Jednak badanie ARAIS (Argatroban Plus Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator for AIS) nie wykazało, że dożylna alteplaza w połączeniu z argatrobanem może znacząco poprawić wyniki kliniczne po 3 miesiącach. Podobnie, niedawno opublikowane badanie MOST (Multiarm Optimization of Stroke Thrombolysis) wykazało, że dodatkowe leczenie dożylnym argatrobanem nie zmniejszyło niepełnosprawności poudarowej u pacjentów otrzymujących dożylną trombolizę w ciągu 3 godzin.

Neutralne wyniki tych badań mogą wynikać z heterogenicznej populacji, obejmującej zarówno udary w krążeniu przednim, jak i tylnym. Topografia naczyniowa ma związek z rokowaniem w ostrym udarze niedokrwiennym i może wpływać na skuteczność argatrobanu, co zaobserwowano w badaniu ARAIS. Wiadomo również, że dłuższy czas od wystąpienia objawów do trombolizy (OTT) wiąże się z mniejszymi korzyściami po dożylnej trombolizie. Dlatego autorzy zaprojektowali badanie, aby sprawdzić skuteczność dożylnej alteplazy w połączeniu z argatrobanem u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, w zależności od różnych przedziałów czasowych OTT.

Obecne badanie było predefiniowaną analizą post-hoc badania ARAIS, zarejestrowanego w ClinicalTrials.gov (NCT03740958), które było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym obejmującym 817 uczestników. Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology). Kryteria włączenia obejmowały: rozpoznanie ostrego udaru niedokrwiennego, wynik w skali NIHSS wynoszący 6 lub więcej w momencie randomizacji oraz włączenie w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia udaru. Główne kryteria wykluczenia obejmowały: pacjentów z istniejącą wcześniej niepełnosprawnością przed udarem (wynik w zmodyfikowanej skali Rankina [mRS] 2 lub wyższy), historię krwawień w ciągu ostatnich 30 dni oraz inne leczenie przeciwzakrzepowe. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Ogólnego Północnego Teatru Działań (numer zatwierdzenia: k 2018 [45]) i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Uczestnicy zostali poproszeni o podpisanie świadomej zgody.

Pacjenci zostali podzieleni na dwie podgrupy OTT: OTT < 180 min i OTT ≥ 180 min. W zależności od tego, czy otrzymali argatroban po dożylnej trombolizie, pacjenci zostali dalej podzieleni na dwie grupy leczenia: argatroban plus alteplaza oraz sama alteplaza. Szczegółowe informacje dotyczące podawania dożylnej alteplazy i dostosowania dawek argatrobanu zostały opisane w badaniu ARAIS. Pacjenci w każdej grupie leczenia otrzymywali standardowe leczenie zgodne z aktualnymi wytycznymi. Charakterystyki wyjściowe pacjentów zebrano przy randomizacji. Stan neurologiczny oceniano przy randomizacji, a także po 48 godzinach i 14 dniach po randomizacji, za pomocą skali NIHSS. Obserwację zakończono 90 dni po randomizacji.

Głównym punktem końcowym był doskonały wynik funkcjonalny po 90 dniach, definiowany jako wynik 0-1 w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS). Drugorzędne punkty końcowe obejmowały korzystny wynik funkcjonalny po 90 dniach (mRS 0-2), rozkład wyniku mRS po 90 dniach, częstość wczesnej poprawy neurologicznej, częstość wczesnego pogorszenia neurologicznego, zmianę wyniku NIHSS po 14 dniach lub przy wypisie (jeśli wcześniej) w porównaniu z wartością wyjściową, częstość udaru lub innych zdarzeń naczyniowych oraz częstość zgonów z wszystkich przyczyn w ciągu 90 dni.

Krwawienie w badaniu CT mózgu, po którym nastąpiło klinicznie istotne pogorszenie neurologiczne, definiowano jako objawowy krwotok śródczaszkowy (sICH). Krwotok miąższowy typu 2 (PH-2) definiowano jako zlewne krwawienie zajmujące ponad jedną trzecią objętości zawału, po którym wystąpił efekt masy. Duże krwawienie ogólnoustrojowe definiowano jako spadek poziomu hemoglobiny o 2 g/dl lub więcej, lub transfuzję krwi 2 jednostek lub więcej. Te trzy rodzaje zdarzeń krwotocznych zostały określone jako predefiniowane punkty końcowe bezpieczeństwa.

Jeden badacz, nieoślepiony na przydział do leczenia, oceniał wyniki NIHSS i definiował zdarzenia krwotoczne. Przeszkoleni badacze z uczestniczących ośrodków, zaślepieni na przydział do leczenia, oceniali wynik i zdarzenia po 90 dniach podczas wizyt ambulatoryjnych lub wywiadów telefonicznych.

W obecnym badaniu wykorzystano głównie analizy skorygowane ze względu na nierównomierne cechy charakterystyczne między grupami leczenia po klasyfikacji według OTT. Cechy wyjściowe podsumowano jako mediany (zakresy międzykwartylowe) dla zmiennych ciągłych i częstości (odsetki) dla zmiennych kategorycznych. Doskonały wynik funkcjonalny, korzystny wynik funkcjonalny, częstość wczesnej poprawy neurologicznej, częstość wczesnego pogorszenia neurologicznego, częstość zgonów z wszystkich przyczyn i wyniki bezpieczeństwa opisano jako bezwzględną liczbę zdarzeń (odsetki), a efekty leczenia oszacowano jako różnicę ryzyka (RD). Inne efekty leczenia oszacowano jako ilorazy szans (OR) dla rozkładu przesunięcia wyniku mRS, stosunki średnich geometrycznych (GMR) dla zmiany wyniku NIHSS i współczynniki ryzyka (HR) dla udaru lub innych zdarzeń naczyniowych. Wszystkie efekty leczenia przedstawiono z 95% przedziałami ufności (CI).

Jakie wyniki przynosi analiza post-hoc badania ARAIS?

Do analizy włączono 696 uczestników, w tym 452 w podgrupie OTT < 180 min i 244 w podgrupie OTT ≥ 180 min. Uczestnicy w podgrupie OTT ≥ 180 min byli starsi niż ci w podgrupie OTT < 180 min (mediana wieku 66 vs. 63 lata). W podgrupie OTT < 180 min, 209 uczestników przydzielono do leczenia argatrobanem plus alteplazą, a 243 uczestników do leczenia samą alteplazą. Wystąpiły pewne nierównowagi w płci (34,0% vs. 26,7%), historii cukrzycy (27,8% vs. 18,9%), medianie skurczowego ciśnienia krwi przy przyjęciu (157 mmHg vs. 150 mmHg) i medianie wyniku NIHSS przy randomizacji (9 vs. 8) między dwiema grupami leczenia. W podgrupie OTT ≥ 180 min było 120 uczestników przydzielonych do leczenia argatrobanem plus alteplazą i 124 uczestników do leczenia samą alteplazą. Wyższy odsetek wcześniejszych udarów stwierdzono u uczestników leczonych argatrobanem plus alteplazą (25,0% vs. 14,5%).

Prawdopodobieństwo osiągnięcia głównego punktu końcowego zmniejszało się wraz ze wzrostem OTT w obu grupach leczenia. Odsetek uczestników z głównym punktem końcowym w grupach leczenia argatrobanem plus alteplazą i samą alteplazą wynosił 65,1% vs. 65,4% w podgrupie OTT < 180 min oraz 61,7% vs. 63,7% w podgrupie OTT ≥ 180 min. W porównaniu z samą alteplazą, argatroban plus alteplaza miały podobne szanse osiągnięcia głównego punktu końcowego we wszystkich trzech grupach: ogólny OTT (skorygowana różnica ryzyka [95% CI], -0,9% [-8,1 do 6,2%], p = 0,80), podgrupa OTT < 180 min (skorygowana RD [95% CI], 0,5% [-5,6 do 6,6%], p = 0,88) oraz podgrupa OTT ≥ 180 min (skorygowana RD [95% CI], -1,3% [-9,8 do 7,1%], p = 0,75).

Co istotne, nie stwierdzono istotnych interakcji między grupami leczenia a podgrupami OTT (P_int = 0,75) ani OTT (P_int = 0,38) dla głównego punktu końcowego. Dla drugorzędowych punktów końcowych i wyników bezpieczeństwa również nie stwierdzono istotnych różnic między grupami leczenia w podgrupach ani efektów interakcji między podgrupami OTT. Dodatkowo, jeśli chodzi o neurologiczne przyczyny zgonu, było 13 pacjentów w podgrupie OTT < 180 min i 8 pacjentów w podgrupie OTT ≥ 180 min. Łącznie 4 pacjentów w podgrupie OTT < 180 min i 4 pacjentów w podgrupie OTT ≥ 180 min przypisano przyczynom nieneurologicznym.

Analiza post-hoc badania ARAIS podzieliła uczestników na dwie podgrupy według OTT, aby zbadać wpływ OTT na skuteczność leczenia skojarzonego. Wyniki wykazały, że OTT nie miał wpływu na prawdopodobieństwo osiągnięcia doskonałych wyników funkcjonalnych po udarze po 90 dniach u uczestników otrzymujących argatroban plus alteplazę w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali samą alteplazę.

Zgodnie z wynikami wcześniejszych badań, prawdopodobieństwo doskonałego wyniku funkcjonalnego po 90 dniach zmniejszało się wraz ze wzrostem OTT i było niższe u uczestników leczonych z OTT ≥ 180 min w porównaniu z tymi z OTT < 180 min. Jednak w porównaniu z samą alteplazą, skuteczność argatrobanu plus alteplazy była podobna, niezależnie od OTT. W predefiniowanej podgrupie badania MOST, skuteczność samego argatrobanu w porównaniu z placebo była również spójna wśród podgrup OTT.

Wcześniejsze badania wykazały, że pacjenci z niedrożnością dużych naczyń mogą odnieść korzyści z wcześniejszej dożylnej trombolizy, podkreślając znaczenie okna czasowego dla rekanalizacji naczyń. Z jednej strony, niższa dawka argatrobanu w badaniu ARAIS w porównaniu z badaniem MOST (100 μg/kg bolus, a następnie 1 μg/kg vs. 3 μg/kg na minutę) może nie być wystarczająca, aby przyczynić się do rekanalizacji naczyń, co częściowo wyjaśnia podobne wyniki między różnymi podgrupami OTT, chociaż wcześniej donoszono, że argatroban plus alteplaza powodują bardziej kompletną rekanalizację niż sama alteplaza.

Ciężki deficyt neurologiczny był związany z większym prawdopodobieństwem niedrożności dużych naczyń, co przyczyniło się do tego udaru. Wcześniejsza dożylna alteplaza plus argatroban może zwiększyć prawdopodobieństwo rekanalizacji w przypadkach niedrożności dużych naczyń. Ponadto, ponowna okluzja często występowała po wcześniejszej rekanalizacji i prowadziła do gorszych wyników. Argatroban rozpoczęty we wczesnym stadium był wart zbadania, biorąc pod uwagę ustalenie, że odgrywa ważną rolę w poprawie rekanalizacji naczyń i zapobieganiu ponownej okluzji. Jednak niższa dawka argatrobanu i odsetek niedrożności dużych naczyń mogą ograniczać jego skuteczność. Dlatego wyniki tej analizy post-hoc mogą być bardziej odpowiednie dla udaru z łagodnym do umiarkowanego deficytu neurologicznego niż dla tych z umiarkowanym do ciężkiego deficytu.

W podgrupie OTT ≥ 180 min, odsetek pacjentów z wynikami mRS 5 do 6 w grupie argatroban plus alteplaza był liczbowo wyższy niż w grupie samej alteplazy. Z jednej strony, odsetek zgonów z wszystkich przyczyn w grupie argatroban plus alteplaza był nieco wyższy niż w grupie samej alteplazy. Z drugiej strony, w grupie skojarzonej stwierdzono więcej pacjentów z wcześniejszym udarem. Wcześniejsze badanie wykazało, że pacjenci z wcześniejszym udarem byli bardziej narażeni na złe rokowanie. Dlatego autorzy zinterpretowali, że wyższy odsetek złych wyników funkcjonalnych może wynikać z większej liczby pacjentów z wcześniejszym udarem. Jednak nie można ignorować potencjalnego błędu systematycznego wynikającego z małej wielkości próby w podgrupie.

Co wynika z analizy dla praktyki klinicznej?

Badanie to było pierwszym, które badało wpływ OTT na skuteczność argatrobanu plus alteplazy w ostrym udarze niedokrwiennym, jak określono w badaniu ARAIS. Wyniki wykazały, że OTT nie miał wpływu na związek argatrobanu plus alteplazy z wynikami klinicznymi w ostrym udarze niedokrwiennym w porównaniu z samą alteplazą; w szczególności argatroban nie poprawił wyników funkcjonalnych u uczestników otrzymujących dożylną alteplazę, niezależnie od OTT. Ustalenie to nie wspiera rozpoczynania podawania argatrobanu w ciągu 24 godzin po dożylnej trombolizie, chociaż okazało się to bezpieczne. Wynik ten jest zgodny z obecnymi wytycznymi, które zalecają rozpoczęcie leczenia przeciwzakrzepowego 24 godziny po dożylnej trombolizie.

Badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, moc statystyczna była ograniczona przez niższy odsetek uczestników w każdej podgrupie OTT. Biorąc pod uwagę, że argatroban plus alteplaza skutkowały małą różnicą efektu leczenia w 90-dniowym doskonałym wyniku funkcjonalnym w porównaniu z samą alteplazą w analizie podgrup, co zapewniało tylko 5% mocy statystycznej przy obecnej wielkości próby i mogło powodować ryzyko błędu typu II, istotność statystyczna z odpowiednią mocą wymagałaby bardzo dużej wielkości próby. Po drugie, włączono mniej uczestników z udarem spowodowanym miażdżycą dużych tętnic. Dlatego wyniki mogą nie reprezentować dokładnie efektu leczenia skojarzonego u uczestników udaru z niedrożnością dużych naczyń. Ponadto, ponieważ niższy odsetek miażdżycy dużych tętnic w podgrupie OTT < 180 min w porównaniu z podgrupą OTT ≥ 180 min (18,5% vs. 20,6%), pacjenci w podgrupie wcześniejszego leczenia mogą odnieść większe korzyści z terapii przeciwzakrzepowej, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Po trzecie, wyniki wymagają walidacji w kohorcie nie-chińskiej. Wyniki interpretowano ostrożnie ze względu na eksploracyjny charakter analizy wtórnej.

Podsumowując, obecna analiza nie wykazała żadnego wpływu OTT na 90-dniowe doskonałe wyniki funkcjonalne po leczeniu argatrobanem plus alteplazą w porównaniu z samą alteplazą w ostrym udarze niedokrwiennym o łagodnym do umiarkowanego nasilenia. Skuteczność leczenia argatrobanem plus alteplazą według różnych OTT powinna być badana u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia w przyszłości.

Podsumowanie

Analiza post-hoc badania ARAIS, obejmująca 696 uczestników, wykazała, że połączenie argatrobanu z alteplazą nie przynosi dodatkowych korzyści w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego w porównaniu do monoterapii alteplazą. Skuteczność terapii skojarzonej była podobna niezależnie od czasu rozpoczęcia leczenia (OTT), zarówno w grupie pacjentów leczonych przed 180 minutami od wystąpienia objawów, jak i po tym czasie. Badanie nie wykazało istotnych różnic w osiąganiu korzystnych wyników funkcjonalnych po 90 dniach między grupami otrzymującymi terapię skojarzoną a monoterapię. Wyniki te nie potwierdzają zasadności dodawania argatrobanu do standardowego leczenia trombolitycznego w pierwszych 24 godzinach po udarze, co jest zgodne z obecnymi wytycznymi zalecającymi rozpoczęcie leczenia przeciwzakrzepowego dopiero po 24 godzinach od trombolizy.